立体化学控制C(sp3)-H官能团化一直是有机化学家们所面对的一个很重要的挑战，近期，中科大龚流柱教授课题组和北京大学深圳研究生院张欣豪课题组合作报道了钯在手性磷酸与硫酰胺底物的配合下完成了硫代酰胺对映选择性的β-C(sp3)-H芳基化反应。该成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202004485）上。
脂肪族C(sp3)-H的官能团化一直都是有机化学领域的一个重大的挑战。不仅因为C(sp3)-H键能高，通常为90-100 kcal/mol，还有低酸度，估计pKa=45-60，以及非活性分子轨道分布。立体化学控制C(sp3)-H功能化更是化学家们一个非常重要的目标。在过去的几十年中，化学家们通过在过渡金属催化的作用下，将一个官能团与底物结合，以位置选择性或立体选择性的辅助定向键断裂的策略，已经发展了几十种反应。硫原子与过渡金属配位的能力导致了含硫官能团可以在过渡金属催化的位置选择性C-H功能化反应中用作导向基团。如Scheme 1a所示，余金权课题组报道了以手性磷酸（CPA）与钯催化剂结合催化硫代酰胺的对映选择性胺的α-C(sp3)-H芳基化。龚流柱教授课题组发现含有手性Co(III)-阴离子配合物和手性磷酰胺配体结合的钯催化剂对类似的反应也是高效的。利用手性磷酰胺配体，Glorius课题组建立了以叔丁基硫酰胺为导向基团，在Rh(I)-催化下完成了1,2,3,4-四氢喹啉胺的手性α-芳基化反应。当Cp*Co(III)/手性羧酸催化体系与二噁唑啉酮作为酰胺化试剂一起使用时，可以使C-H活化的区域选择性从靠近氮的碳转移到硫酰胺的酰基侧，从而产生手性β-酰胺化产物。手性β-芳基异丁酰胺及其衍生物（γ-芳基异丁醇、β-芳基酯等）在生物活性化合物和药物中经常遇到，也可以很容易地从硫代酰胺中获得。丁酸硫酰胺的对映选择性去对称化反应是合成这些化合物的一种有效方法，但目前还没有相应的合成方法（Scheme 1a）。作者注意到，在以往Pd(II)-催化的N-α-C(sp3)-H活化反应的研究中，C-H键的断裂只发生在最易接近硫代酰胺的位置（Scheme 1b）。作者猜想，Pd(II)-催化的C(sp3)-H活化中的位置选择性可能能通过调节硫酰胺N-取代基的空间位阻来进行调节。作者最初以密度泛函理论（DFT）计算来验证这一推测，发现酰胺氮（1a-1c）的α-位空间位阻的增加导致α-碳到氮的C‒H活化势垒即TS-N (ΔGS≠)显著提高，而硫酰胺β-位置的C-H活化势垒表示为TS-S (ΔGS≠)。随着N-取代基位阻变得更大，TS-S比TS-N更有利（Scheme 1c）。因此作者假设，将N, N-二异丙胺基团置于异丁硫代酰胺中，就能实现Pd(II)-催化下具有对映选择性β-C(sp3)-H功能化反应（Scheme 1d）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者基于理论预测，以Pd-催化N, N-二异丙基异丁硫代酰胺（2a）和苯基硼酸进行了实验验证（Table 1）。然而，最初仅检测到微量的目标产物（3a），接下来作者对不同的手性磷酸（CPA）进行了评估，钯催化剂的催化活性和立体选择性对CPA的3-和3'-取代基高度敏感。在所评估的CPA中，CPA1在3-和3'-位置上被9-蒽基取代，给出了极好的产率和立体化学结果，但其他CPA会导致对映选择性显著减弱。在含有2,4,6-三异丙基苯基取代基的CPA5存在下，只观察到微量的产物（3a），在不含CPA5的情况下未检测到产物，表明CPA5参与了C(sp3)-H键的裂解，而缺少3 Å分子筛和KHCO3作碱均导致产率降低。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在优化的反应条件下，作者考察了不同芳烃偶联底物。富电子和缺电子芳基硼酸均能顺利地进行不对称C-H芳基化反应，并以高产率和优良的对映体选择性得到相应的偶联产物（Scheme 2）。含有乙烯基（3d）、硝基（3h）、酯基（3i）、三氟甲基（3j）和腈基（3k）等多种官能团的底物反应情况良好。芳基硼酸苯环上取代基的电性对反应没有太大的影响，对于所有的对位取代苯基硼酸都得到了较高的产率和良好的对映选择性（3a-3k）。而且间甲基苯基硼酸和邻甲基苯基硼酸比对甲基苯基硼酸有着更高的对映选择性和产率（3l和3m）。然而，与对位取代异构体相比，间氟苯基硼酸（3n）的对映选择性大大降低。二取代芳基和2-萘基硼酸的手性偶联产物具有较高的产率和对映选择性（3o-3r），但与甲基硼酸的氧化偶联反应仅获得18%的产率和相对较低的对映选择性（3s）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在成功实现了异丁基硫代酰胺对映选择性去对称化反应后，作者随后研究了不对称硫代酰胺的动力学拆分。与去对称反应相比，在外消旋混合物中，动力学拆分需要识别不同的对映体。然而， N, N-二异丙基-2-甲基-3-苯基-丙硫胺（3a）的动力学拆分未能给出令人满意的结果。作者对CPAs的再次评估发现CPA6是一种更具立体选择性的共催化剂，能够使反应产生具有高对映选择性的的二芳基化产物（4a和4b）（Scheme 3）。rac-3f和苯基硼酸之间的反应以88％e.e.得到二芳基化产物4b'和其对映体4b。结构多样的硫代酰胺的动力学拆分进行得很好，得到了对映选择性很高的产物。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了说明该反应的实用性，作者以20倍的规模成功地进行了2a和4-氯苯基硼酸之间的偶联反应，以92％产率和95％e.e.得到了(S)-3f（Scheme 4a）。通过简单的化学修饰，(S)-3f进一步结合其他重要的官能团便可以实现β-芳基化产物多样化。通过与m-CPBA进行反应，(S)-3f以94％ e.e.转化为酰胺（5）。也可以先将(S)-3f甲基化并接着还原得到醛，然后将其用NaBH4处理，以94％e.e.得到手性醇（6）。手性醇（6）可以使用已有方法转化为S1P激动剂（Scheme 4b）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了了解Pd与CPA在反应中的成功配合的原因，作者进行了高分辨质谱分析（HRMS）和DFT计算。基于HRMS识别的中间体，作者计算了过渡态的非对映体，以阐明对映选择性。这些研究表明产生(S)-产物的TS1A_S比生成(R)-产物TS1A_R能量上低2.4 kcal/mol。通过测量相应的二面角发现对映选择性的倾向，TS1A_S以一个更大的角度（α1=-65.9°）表明其处于交错过渡状态（Scheme 5a）。相反，TS1A_R的对应二面角α2=-33.7°，由于其更强扭转应变而使(R)-产物结构不利于形成（Scheme 5b）。总结：以手性磷酸作为手性助剂，中科大龚流柱课题组和北京大学深圳研究生院张欣豪课题组合作实现了Pd-催化下的硫酰胺在β-C(sp3)-H上对映选择性的官能团化反应。质谱研究和DFT分析阐明了具有大位阻结构CPA和硫酰胺的协助，可以形成一个坚固的手性空腔，从而实现了高效的立体控制。
