氮杂芳烃是一类重要的结构单元，它们广泛存在于具有生物活性的天然和非天然产物、药物、配体以及功能材料中。α-碳为季碳的氮杂芳烃作为氮杂芳烃化合物的一种，因其独特的物理化学性质被大量应用在农药除草剂和医药小分子抑制剂中（图1）。因而，发展高效选择性的合成α-碳为季碳的氮杂芳烃的方法具有重要的现实意义。

图1 几种生物活性小分子

为了在氮杂芳烃的α位构建一个季碳手性中心，2016年，Palomo课题组发展了2-氰甲基氮杂芳烃氧化物作为亲核试剂与α,β-不饱和酮的分子间反应得到α-碳为季碳的氮杂芳烃，该反应以Brønsted碱为催化剂，反应底物需要一个强吸电子的氰基增加α位C-H酸性以利于后续的加成反应（图2）。但是，在无活化基团的情况下构建这样一个具有挑战性的立体中心至今还没有报道。

图2 Palomo等人报道的α-碳为季碳的氮杂芳烃的合成

近年来，可见光驱动的光氧化还原催化作为有机合成中的一个强有力的工具，被用于合成一系列氮杂芳烃衍生物。特别是，由于自由基的高活性和多样性，使得自由基对烷基烯基氮杂芳烃的共轭加成已被报道证实是一种有前景和富有成效的合成方法。2018年，河南师范大学江智勇教授所在课题组发展了一种自由基共轭加成-对映选择性质子化策略，成功在氮杂芳烃α位构建了一个叔碳立体中心（图3）。在该反应中，作者以DPZ为光氧化还原剂，手性螺环磷酸为催化剂，最高能以97%的收率以及99%的ee值得到目标化合物。

图3 α-碳为手性叔碳的氮杂芳烃的合成

近日，在上述研究的基础上，江智勇教授和阿卜杜拉国王科技大学Kuo-WeiHuang教授联合报道了在类似的条件下，以烯基吡啶和环丙基胺为底物的α-碳为手性季碳的氮杂芳烃的合成。

基于α-碳为手性叔碳的氮杂芳烃化合物的合成工作，作者设想，如果形成的自由基中间体随后与不饱和双键发生加成反应，那么就能够得到α-碳为季碳的氮杂芳烃化合物（图4）。

图4 设想的在氮杂芳烃α位构建手性季碳的方案

但实现这样的反应面临两个挑战：其一，反应的化学选择性。反应中较大的空间位阻以及氮杂芳烃α位自由基的氧化性质使得自由基中间体更倾向于通过单电子还原或质子化得到相应产物；其二，反应的立体选择性。手性勃朗斯特酸通过与氮杂芳烃上N的氢键相互作用，为自由基的共轭加成提供了一个很好的手性环境，但与此同时，这种相互作用会降低α-氮杂芳烃自由基的电子云密度，这不利于自由基对亚胺的加成。此外，在自由基化学研究中，高对映选择性地构建手性季碳中心一直是一大难题。

图5 反应条件优化

作者根据设想的实验方案，以环丙基苯胺和2-(1-苯基乙烯基)吡啶为底物、DPZ为光氧化还原剂、甲苯为溶剂，在不加催化剂的条件下室温反应，最终以33%的收率得到外消旋的[3+2]环加成产物3a（图5-entry1）。后续的实验表明，手性磷酸催化剂的加入能够大大提高反应的效率和dr值（图5-entry2-16 vs entry1），当使用手性磷酰胺6d为催化剂时，反应能以79%的收率、60%的ee值以及大于19：1的dr值得到目标化合物（图5-entry9）。当以冰点较高的苯替换甲苯作为溶剂时，产物的ee值能提高至68%（图5-entry10），而使用其它溶剂如乙醚、四氢呋喃或环戊基甲醚时没有收到更好的效果（图5-entry11-13）。之后，为了通过进一步降低温度以提高反应的立体选择性，作者采用了混合溶剂，最终，以Et₂O/CPME/benzene（1:1:1）为反应溶剂时，在-60℃下，能以83%的收率、91%的ee值以及大于19：1的dr值得到目标产物3a（图5-entry16）。

图6 底物适用性考察1

在最优的反应条件下，作者考察了底物的适用范围（图6）。总的来说，对于烯烃部分，固定与烯基相连的其中一个取代基吡啶不变，另一个取代基可以是苯基，也可以是不同位置取代的苯环，苯环上的取代基可以是吸电子的-F、-Cl、-Br，抑或是-CF₃、-OTf、-OTs等，也可以是给电子的-CH₃。若固定与烯基相连的苯基不变，另一个取代基吡啶上不同位置取代的卤基，抑或是给电子的-CH₃或-OCH₃，也都能很好适用于该反应。此外，环丙基胺上一些简单取代基，如-F、-Me、-OMe、-OEt，也能以中等到优秀的产率、较高的ee值以及dr值得到目标化合物。

图7 底物适用性考察2

除了上述苯环和吡啶取代的烯烃底物，作者也考察了其它氮杂芳烃取代的烯烃底物的适用性（图7）。当使用苯并咪唑作为与烯基相连的其中一个取代基时，另一个取代基可以是苯基，也可以是不同位置吸电子的卤基、-OTf，或是给电子的-Me或-OMe取代的苯环。使用萘基时，也能以80%的收率、77%的ee值以及大于19:1的dr值得到相应产物（图7-8l）。除此之外，其它的氮杂芳烃，如喹啉、咪唑、噻唑或苯并噻唑取代的烯烃底物也能很好地适用于反应（图7-8n-8s）。比较意外的是，当使用α-苯基-3-乙烯基吡啶作为反应底物时，也能以83%的总收率以及极高的对映选择性得到两种非对映异构体（图7-8t）。

图8 衍生化实验

为了进一步证实反应的实用性，作者对反应进行了放大以及简单的衍生化（图8）。实验表明，将生成8a的反应放大至30倍，反应的收率和选择性没有明显的改变；以3y为底物经两步可以将原来的环戊胺部分变成环戊酮，以进行进一步的转化。

本文报道了一种可见光驱动的自由基不对称烯烃双官能团化反应，该反应以光氧化还原剂和手性Brønsted酸为催化剂，通过连续两步自由基反应，以环丙胺类和枝状烯基氮杂芳烃类化合物为底物，在不对称[3+2]环加成反应中实现了较高的对映选择性和立体选择性，实现了一系列α-碳为手性季碳的氮杂芳烃化合物的合成。反应的底物适用面宽广，后续的放大实验和衍生化实验也证实了反应优秀的实用性和应用前景。