在复杂的有机分子中选择性取代C–H键是有效构建新分子种类的强大工具。因此，近些年的研究有形成许多新的C–O，C–N和C–C键的新方法。受自然界的启发，新的特殊的合成挑战：将萜烯的天然结构复杂性与一般的烯丙基C-H胺化方法结合起来是否可以产生新的具有潜在生物活性的含氮化合物类别（Scheme 1A）？在合成萜类天然产物时，生物体通过环化无环类异戊二烯前体而在碳主链上产生结构复杂性。然后，它们利用精细选择性的C–H氧化反应在确定的位置引入新的C–O键（通常为烯丙基位置），从而增加了功能复杂性。这种方法已在实验室中成功地由多个小组完成，这些小组进行天然产物的全面合成和后期功能化。作者设想，类似的烯丙基C-H胺化反应可以利用萜类化合物的现有结构多样性来合成多种先前未知的含氮生物活性化合物。此外，这种方法还可以通过功能性试剂通过氮原子上的额外价选择性地标记萜类化合物。

复杂底物C–H氨基化的主要挑战是实现可预测的位点选择性，最近使用C–H氨基化选择性标记复杂的生物活性分子的尝试突显了这一点。在这种情况下，萜类化合物中存在碳碳双键提出了一个主要的未开发的机会和一个困难的问题。由于烯丙基位置的C-H键较弱，烯烃应为引入新功能提供方便的反应性处理。已知的C–H胺化方法面临的挑战（Scheme 1B）。现有的基于腈基或自由基的C–H胺化方法导致竞争的叠氮化和/或烯烃加成反应，而不是烯丙基胺化。涉及形成π-烯丙基络合物的方法避免了叠氮化，但是易于出现烯烃转位和区域选择性的问题，因此通常局限于窄范围的烯烃取代模式。此外，对这些系统中的每一个进行了优化，以仅引入单个氮取代基，或需要特殊的预制氮源，从而阻碍了它们用作引入新功能的手段。

为了实现选择性萜类胺化的目标，一种能够在不进行烯烃移位的情况下为所有烯烃取代模式提供良好的反应性和可预测的区域选择性，并允许通过氮取代基引入各种官能团的方法（Scheme 1C）。这种新方法将通过相邻的C–H键充当磺酰胺/氨基磺酸盐与烯烃之间的选择性偶联反应。

作者测试了各种末端和1,1-二取代烯烃（Scheme 2），发现各种官能团，包括酯，受保护的醇和胺，富电子芳族化合物，芳基硼酸酯以及烷基和芳基卤化物都很好容忍的。受保护的均烯丙基醇和均烯丙基胺基团的胺化产生了合成上重要的1,2-氨基醇和1,2-二胺。重要的是，可以使用此程序有效地氨基化一级，二级和三级碳氢键。该反应可以容易地大规模进行而收率不降低。在催化剂含量为5 mol％的情况下，使用少于80 mg的元素硒可以生成4.39克产品1a（Scheme 2）。值得注意的是，最容易除去的两个胺保护基，即4-硝基苯磺酰基（Ns）和2,2,2-三氯乙氧基磺酰基（Tces），收率均很高。

为了说明该反应作为标记方法的全部潜力，将大量的磺酰胺和氨基磺酸盐与测试的烯烃结合使用（Scheme 3）。几种类型的合成有用的胺保护基团以高收率引入，包括使用轻度亲核取代（Ns），锌还原（Tces），水解（Tfes）和光解（Nbos）裂解的基团。还可以可靠地引入可以进行进一步偶联反应的基团，包括用于交叉偶联的芳基卤化物和硼酸酯（1e，1f）和用于铜催化的环加成反应的炔烃和叠氮化物（1g，1h）。烯烃底物的极性和/或溶解度可通过适当选择胺化配偶来改变，包括具有强酸性N-H键（TfNH，H₂O中的pKa〜7），长疏水性烃链（1j）和全氟化碳的基团。荧光分离的链（1k）。此偶联步骤也可用于标记带有荧光基团的底物（1l）。

接着，作者在取代度更高的烯烃上测试了烯丙基胺化的反应，发现使用Cy₃PSe催化剂得到的产率令人失望。然而，配体的筛选显示，简单地将催化剂更改为源自杂环卡宾的硒亚硒酸酯IMeSe可以为这些更具活性的底物带来高收率。这两种催化剂通常是正交的：IMeSe可以使更多的富电子烯烃获得高收率，而Cy₃PSe则需要更少的富电子烯烃。

此外，无环三取代烯烃，例如那些衍生自未环化的萜烯的化合物，例如香茅醇和香叶醇，在链烯的更取代的末端可靠地进行胺化反应，转化为第三个取代基，从而得到单一的链烯立体异构体（23a-29a）。例如，根据该规则，麦考酚酸优先被酯化为酯的β，而不是弱于苄基/烯丙基C-H键。在具有多个C = C键的化合物中，最富电子的烯烃优先发生反应。

对环状底物的探索表明，三取代的烯烃通常提供环内取代产物（32a-34a），最显着的是在α-紫罗兰酮的高度空间位阻的叔位置。如果内环位点被阻断，例如胆固醇，茶螺烷，神经醇和pin烯，则会发生环外取代（31a，35a-38a）。通常在环状烯烃底物中观察到高非对映选择性，而胺化作用发生在立体电子所需的轴向C–H键（32a，34a，35a，40a，41a）上。

有趣的是，1，2-二取代的烯烃茉莉酸甲酯和β-大马康烯与1，1-二取代的烯烃石竹烯氧化物（41a）发生区域选择性反应（39a，40a）。最具挑战性的底物是带有环外异丙烯基的底物（42b-45a）。尽管这些使产物的总收率高，但是CH₃基团和C-H基团之间的选择性有时较低。在几乎所有情况下，在这种硒催化方案中观察到的区域选择性都不同于在烯属，自由基和π-烯丙基胺化反应中观察到的区域选择性，后者通常在烯烃的取代度较低的末端胺化，从而提供独特的胺化产品。

为了证明该反应易于偶联复杂配偶体的能力，将衍生自生物活性化合物的氨基磺酸盐和磺酰胺与几种不同的烯烃配偶体反应（Sheme 4）。氨基磺酸盐很容易在一个步骤中由生物活性醇（例如抗真菌多效唑，抗生素三氯生和甲硝唑以及葡萄糖呋喃糖衍生物）制备。然后将这些氨基磺酸盐以良好的产率偶联到一系列烯烃上，生成烯烃/药物共轭物（46-49）。磺胺类止痛药塞来昔布（50）和荧光基丹磺酰胺（51）也可以高产率地偶联到萜类化合物上。

观察到的区域选择性和立体选择性与最初由Sharpless（Sheme 5D）提出的顺序烯反应/ [2,3]-σ重排机制一致，并且与在硫和硒双（酰亚胺）的化学计量反应中观察到的相似。具体而言，初始烯反应中的空间和电子偏向通常决定了所观察到的产物。与SeO₂氧化类似，内部碳上部分正电荷的产生解释了为什么观察到在最富电子的烯烃的更取代的末端出现胺化的原因。空间效应和电子效应之间复杂的相互作用是观察到的取代模式反应性顺序的原因（CH₂> CH〜CH₃）。更多取代的C-H键会导致更多的放热烯反应，因为它们会产生更多的取代烯烃产物，但更多取代的C-H键的位阻会抑制高度取代的次甲基中心的活化。观察到的轴向氢活化的偏爱是由于以下事实：仅轴向氢与π系统具有适当的立体电子交叠以进行烯反应。

为了测试配体的作用，进行了一些机理实验（Scheme 5A）。商业硒粉和Cy₃P都不能单独提供任何产品。将Se和Cy₃P分别添加到反应混合物中确实获得了所需的产物，但是在这两种条件下，这两种试剂也相互反应生成Cy₃PSe。实际上，在添加其他试剂之前，将Se和Cy₃P预混合仅5分钟即可获得与使用预制Cy₃PSe几乎相同的产率，这表明硒化膦的原位形成是可行的替代方案。

催化反应混合物的原位³¹P NMR光谱显示Cy₃PSe的信号立即消失，同时伴随着两个新物种的形成（Scheme 5B）。两种新物质在催化反应期间均持续存在，并且在存在或不存在烯烃1的情况下获得相同的NMR光谱。在68 ppm处的一个新共振具有清晰的从耦合到77Se的信号，其耦合常数（JP-Se〜 425 Hz）远小于Cy₃PSe。该物种的低场偏移和降低的耦合常数均与通过Se处的配位作用显着削弱P-Se键相一致。对于Cy₃PSe的金属配合物，观察到了相似的值。在56 ppm处的其他共振略宽，并且没有77Se信号。添加真实样品证明该共振是由于Cy₃PO引起的，但是其相对于游离氧化膦的低场偏移（〜56 vs 49 ppm）与氧与路易斯酸和/或氢键供体的配位相一致。不幸的是，进一步的NMR研究未能最终确定Cy₃PO和Cy₃PSe所配合的确切物种。

尚未报道推测的双（酰亚胺）硒的分离或表征，所以，作者将研究重点放在了由Sharpless先前在Et₃N存在下由SeCl₄和TsNH₂制备的活性胺化试剂（Scheme 5C）。然后将该混合物用当量的Cy₃P，Cy₃PSe或Cy₃PO处理，得到³¹P NMR谱。然后，将1当量的烯烃1加入到这些混合物的每一种中，并使其反应24小时。Cy₃P的添加导致三个新的³¹P NMR共振，没有一个对应于游离Cy₃P。我们可以将它们指定为Cy₃PNTs（38 ppm），Cy₃PO（49 ppm）和Cy₃PSe（58 ppm），这表明游离的膦被假定的双（亚酰亚胺）硒迅速氧化，并且在反应条件下不可能持久。将Cy₃PSe添加到硒化双（酰亚胺）中后，Cy₃PSe的³¹P NMR不变。但是，向此混合物中添加Cy₃PO导致甲苯磺酰基取代基的¹H NMR共振发生显着变化，同时Cy₃PO ³¹P NMR共振移至52 ppm。值得注意的是，对于推定的游离硒双（酰亚胺）以及添加了Cy₃P和Cy₃PSe的混合物，烯烃1向胺化产物1m的转化仅适中。但是，添加Cy₃PO可使转化率大幅提高至51％。这与我们标准催化条件下的1m收率相同（51％）。

根据上边的实验结果，作者提出，硒化双膦硒是由PhI（OAc）₂ / RSO₂NH₂氧化硒化膦而生成的，并且在反应条件下，该过程中形成的氧化膦（可能还有硒化膦）可能与双酰亚胺反应。（Scheme 5D）。(Anorg. Allg. Chem. 2014, 640, 2778-2780)根据DFT计算（DG〜-10 kcal / mol），氧化膦与硒化双（酰亚胺）的配合预计为中等强度，并且可能有助于稳定硒化双（酰亚胺）和/或促进硒的再生。此外，这些计算确定了在加合物A上发生的同时发生氧化膦置换的烯反应的过渡态（DG^ǂ＝ + 18kcal / mol）。尽管如此，也还是不能排除在反应条件下游离硒双（酰亚胺）的可能中间体。

总之，作者已经开发了一种新的，广泛适用的烯烃的硒催化烯丙基CH胺化反应。从单取代到四取代的烯烃取代方式可以在操作简单，无金属的反应中，以高的，可预测的区域选择性直接与各种磺酰胺和氨基磺酸盐偶联。该反应已用于在各种萜类天然产物中引入新的C–N键，从而产生了一类潜在的生物活性产物。

DOI:10.1021/jacs.0c06997