Carbonylation of Difluoroalkyl Bromides Catalyzed by Palladium

Hai-Yang Zhao, Zhang Feng,Zhiji Luo, and Xingang Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1 - 6

DOI:10.1002/anie.201605380

过渡金属催化的交叉偶联反应已发展成为一类非常重要的有机反应，在药学，功能材料等领域应用广泛。相关文献报道很多，但关于碳-氟碳（C-Rf）键构建的报道很少，由于氟原子的独特性质显著影响氟烷基过渡金属络合物的稳定性和反应性，缺乏预测性和通用性。科研工作者们尝试通过过渡金属催化的交叉偶联/氟烷基化将含氟取代基引入有机分子中，发现该方法高效，环境友好。但该方法的挑战是过渡金属催化的羰基氟烷基化反应。该反应是一类非常重要的有机化学反应，在合成羰基化合物中具有非常重要的应用。钯催化的插羰反应自Heck教授在上世纪70年代发展以来，已取得了长足的进步与发展，但其在有机氟化学领域的应用上却存在很大的挑战，一直没有实现。原因是氟原子的高电负性会造成氟烷基碳金属键（R_f-M）具有较强键能，不利于插羰。而且，在氟烷基强吸电子效应的影响下，氟烷基酰基金属物种（R_fCOMX）会发生脱羰反应，生成更加稳定的氟烷基金属物种。

为了解决这些问题，作者尝试了一些探索。首先选取芳基硼酸与简单商业可得的二氟烷基溴代物为底物，以钯为催化剂，验证该方法的可行性 (Scheme 1)。发现以不同的便宜易得的二氟烷基溴代衍生物为原料，反应官能图兼容性差，底物范围窄，且收率不高。

在这基础上，作者尝试了钯催化的芳基硼酸与溴代二氟烷基酯2a的插羰偶联反应。底物2a不仅价格便宜，而且易得。在1个大气压的CO下，Pd催化溴代二氟烷基酯2a与芳基硼酸1a的羰基化反应（Table 1）。发现当体系为PdCl₂(PPh₃)₂(5mol％), Xantphos（10mol％），Cs₂CO₃（2.0当量），dioxane(溶剂)和1大气压的CO下，羰基化产物3a的收率为14％(entry 1). 在无CO下，插羰偶联产物3a的收率为6％(entry 2)。这个结果以前没有报道。推测可能是在该反应条件下2a分解产生的CO作为用于随后羰基化的羰基源。继续用2a作为CO源，对反应条件进行优化，如：钯源，配体，碱和溶剂（for details see the Supporting Information）。结果表明PdCl₂(PPh₃)₃，Xantphos，K₃PO₄和dioxane的组合最佳，产率为16％以及31％的副产物二氟乙酰化芳烃4a（entry 3）。考虑到铜盐可以促进转金属化，提高反应收率，作者对铜盐进行筛选（for details see the Supporting Information）。当使用Cu(hfac)₂ [hfac=六氟乙酰丙酮单阴离子]时， 3a的收率为35％，副产物4a的产率也增加到64％（entry 4）。可能原因是4a的生成与目标产物生成两个步骤相互竞争，产物收率低可能是2a分解释放CO速度缓慢。因此，额外的CO（1大气压）被用来抑制这种竞争反应，3a收率高达81％ (entry 5)。最后，对添加剂进行筛选，在最佳反应条件下，添加孔径为3埃的分子筛（MS），目标产物3a收率为87％（entry 6）。不添加钯催化剂或Xantphos，发现无产物或产物收率低，表明了PdCl₂(PPh₃)₂/ Xantphos在反应中起关键作用（for details see the Supporting Information）。

在优化好的反应条件下，对底物芳基硼酸的范围进行拓展（Table 2）。发现不管是富电子或缺电子取代芳基硼酸，反应都能顺利进行。在反应过程中，空间位阻不影响反应收率。例如邻苯基取代的苯基硼酸和（2,5-二甲基苯基）硼酸，得到相应的产物，且产率高（3c和3d）。同时，官能团兼容性好，一些对碱或亲核敏感基团（酯，甲酰基，烯醇化酮，腈，硫醚，甲硅烷基和溴化物）显示出优异的相容性（3k-3m，3o-3t）。值得注意的是苯酚衍生化的底物以良好的收率得到相应的产物3u，而没有副产物生成，这与之前报道的使用苯酚作为亲核试剂进行插羰偶联反应的结果形成鲜明对比。该反应条件也适用于杂芳族硼酸，像二苯并[b，d]噻吩,咔唑和吡啶等底物（3v-3y）。

为了验证该催化体系的普适性，对底物2a进行拓展，选取典型的溴代二氟乙酰胺衍生物作为研究对象（2b-2e）（Table3）。发现产物收率高和官能团兼容性好。重要的是，含有二氟乙酰胺的氨基酸在该条件下反应，相应的产率高（5e和5f）。通常在钯催化的反应中，硫醚使钯催化剂中毒，从而抑制反应，但该条件下蛋氨酸残基不影响反应（5f）。

作者考虑到膦酰基二氟甲基（CF₂PO(OEt)₂）基团在药物化学中一种重要的结构单元，其中二氟亚甲基(CF₂)可以作为氧原子的生物电子等排体。作者对二氟烷基的底物作出很小的变动，二氟甲基溴化物转化为溴代二氟甲基膦酸酯2f（5g-5k），反应顺利进行。底物甚至可以拓展为溴代二氟甲基苯并恶唑及其衍生物（51-5p）。但在这些情况下，用Pd(OAc)₂代替PdCl ₂（PPh3）₂,不需加入铜盐和分子筛。此外，底物为芳基二氟甲基溴代衍生物时，分别比较高的收率得到相应的产品5q和5r。值得注意的是，加入富电子N-杂环卡宾配体N，N-bis（2,6-二异丙基苯基）咪唑-2-亚基，IPr），没有活化的1,1-二氟烷基化合物在反应中也能进行（5s）。

接着将含硼酸的底物拓展到芳基三氟硼酸钾盐。发现3a和3g的产率比前面的高（1a'和1g'）（Scheme 2a）。这个发现为快速高效合成不同的含二氟亚甲基化结构单元（3e或3f）的化合物提供新思路。如Scheme 2b所示，通过维蒂希反应，3e中的羰基转化成乙烯基。化合物3f脱羧得到二氟甲基酮7。而且，将化合物3f中的羰基和酯还原，高收率得到二醇8。重要的是，3e和含肼化合物缩合高收率得到生物活性化合物4,4-二氟吡唑-5-酮9a和9b。最后，应用该条件也可以一步90％收率合成氟化多肽11（Scheme 2c）。治疗心血管疾病的药物分子非诺贝特中的二氟烷基化，也可以运用该方法（Scheme 2d）。

为了探索该反应机理，作者进行了几个实验，如Scheme 3所示。首先，为了验证该反应是否经过氟烷基自由基途径，加入自由基传递剂α-环丙基苯乙烯14，在优化好的反应条件下反应（Scheme 3a）。并环产物15的形成，表明该反应经过二氟烷基自由基的单电子转移（SET）途径。形成的自由基中间体可以通过其与自由基捕获剂苯基叔丁基反应硝酮（PBN）反应，然后通过ESR研究加以证实（见支持信息）。其次，溴代二氟乙酰胺2b的羰基化也可以使用甲醇作为亲核试剂（Scheme 3b），推测反应过程中生成氟代酰基钯络合物。为了验证没有钯参与，也可以通过自由基羰基化生成酯，设计了2b和甲醇之间，在不存在钯催化剂下进行该反应的方案（Scheme 3c）。然而，加入光催化剂Ir(bpy)₃，在蓝光LED照射下并没有观察到产物17，但是发现有二氟烷基自由基[Et₂NC-(O)CF₂.]。这个结果证明钯催化剂非常重要。

在以上研究基础上，作者提出一种可能机理。推测该反应先由Pd⁰Ln物种与氟卤烷烃经单电子转移（SET）生成二氟烷基自由基A[RCF₂C.]和B物种 [BrPd（I）L_n].随后, 物种A与B发生自由基加成提供新物种C [BrPdL_n-CF₂R]。CO以1,1插入到物种C（BrPdLn-CF₂R），得到关键中间体二氟烷基酰基钯络合物D [BrPdLn-（CO）CF₂R]。 D与芳基硼酸经过转金属化，随后进行还原消除得到羰基化产物和Pd物种Pd⁰Ln。另外一种途径，在CO参与下，B物种[BrPd（I）L_n]与二氟烷基酰基自由基形成物种D，再继续催化循环。

总之，作者首次报道了过渡金属催化氟烷基化插羰偶联反应。反应条件温和，底物范围广，官能团兼容性好。运用该方法可以合成各种重要和有用的氟化物。在反应过程中BrCF₂CO₂Et既可以作为氟源，又可以作为CO碳源，在没有CO的存在下就可以发生自洽插羰反应。该课题组正在对该反应的详细机理以及该反应的拓展正在进行研究。

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