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酰胺β位C(sp3)-H键钯催化选择性氟化

Org. Lett. 2015, 17, 3738−3741


过渡金属催化的交叉偶联反应给有机合成领域带来了革命性的变化,但传统的偶联反应需要使用金属有机化合物作为亲核试剂,如机硼酸试剂、有机锌试剂和吉拉德试剂等,从而限制了此类反应的应用。为了改进这一缺陷,直接使用C-H键作为亲核试剂成为了这一领域的前沿热点。

虽然有很多方法可以实现sp3C-H键直接官能团化,但位置选择性在不活泼的sp3碳上氟化是一个挑战。比起活泼的sp3键,此类氟化更容易在苄位或烯丙位进行。本文报道了钯催化二齿胺基团导向的位置选择性在不活泼C-H键的氟化α-氨基酸衍生物或脂肪酰胺反应。


作者对酰胺β位C(sp3)-H键选择性氟化反应时的导向试剂, 氟化剂,催化剂,添加剂,溶剂等进行了研究(Scheme1):

  1. 首先从导向试剂的选择开始。虽然8-氨基喹啉在转金属催化C-H键官能团化时常被用模板底物来研究,但是其在亲电氟化试剂存在下可能发生芳基亲电取代反应。所以作者选择了二齿胺2-吡啶异丙胺(PIP)作为模板底物来研究;

  2. 催化剂对此反应有显著的影响, 在本文测试的四种催化剂Pd(TFA)2, Pd(acce)2, PdCl2, Pd(OAc)2中, Pd(OAc)2反应效果是最好的;

  3. 在对四种氟化剂研究中发现Selectfluor作为氟化试剂是最好的,其它几种尝试的氟化剂效果不理想;

  4. 不同溶剂对反应的收率也有影响,溶剂选用二氯乙烷和异丁腈混合溶剂时,反应最佳;

  5. 添加化学计量的AgOAc或Ag2CO3能显著提高收率,特别是额外再加入Mn(OAc)2 Fe(OAc)2后收率进一步得到了提高。


最终确定最优反应条件:以10mol%Pd (OAc)2为催化剂, Selectfluor (2.5eq)为氟化剂, 以Ag2CO3(2.0eq) /Fe(OAc)2(1.0eq) 为添加剂, 在DCE/iPrCN体系中,150oC 反应, 14h, 分离后产率为76 %(d:r=7:1)。

实验结果还显示,由于五元环状钯配合物的形成,反应位置选择性发生在酰胺β位。另外,由于偏好anti-非对映异构体,反应的非对映选择性较高,这在之前的同类研究中是没能实现的。


优化好反应条件后,文章对底物展开了拓展研究(Scheme2)。在一系列链状和环状的氨基酸底物上都获得良好的收率和高非对映选择性。在有竞争性的苄基基团时,结果显示在β位F化仍是占优势的。


随后将底物范围拓展到非氨基酸类的脂肪酰胺,无论是线性还是树枝状脂肪酰胺,都有中等及以上的收率。


为了扩展此反应的应用,保护基团(Phth)和导向基团(PIP)可以通过下面的方法高收率的得到脱保护产物(Scheme 4)。


作者也对反应机理进行了推测,钯催化选择性氟化酰胺β位的可能反应机理如下。1.Pd 插入形成中间体A; 2.C-H 活化生成中间体B;3. 氧化加成生成中间体C;4. 还原消除得到产物且Pd催化剂继续参与下一个循环反应。 Ag2CO3在反应中的机理虽说不是非常的明确,但一般认为它参与了配体交换,且在C-H消除步骤中作为碱参与反应。 Fe(OAc)2参与了在形成中间体D过程中促进了Pd(II)的释放。添加剂的加入大大的提高了反应的收率。


综上所述,本文介绍了一种酰胺β位C(sp3)-H键钯催化选择性氟化方法。此方法能够高选择性、高效地合成酰胺β位为F的精密骨架复杂化合物。在导向基团(PIP)存在下,高选择性发生在氨基酸或酰胺的β位不活泼sp3C-H键。同时该方法很好的官能团容忍性,链状/环状的氨基酸和脂肪酰胺都能反应,具有非常好的应用前景。

来源:览博网



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