今天给大家介绍的文章是最近发表在JACS上的Rational Design of an Organocatalyst for Peptide Bond Formation，文章的作者是来自纽约大学的Paramjit S. Arora教授等人。

随着多肽作为生物试剂和治疗药物的日益普及，酰胺键的高效构建已成为有机化学家面临的重要挑战。固相多肽合成为当前常用的方法，虽然经典的缩合条件简单直接，但是会造成缩合剂大量的浪费，因此优化酰胺键的催化合成变得至关重要，相关的文章也层出不穷。在此篇文章中，作者通过使用催化量的含双硒键的有机分子以及稍过量的烷基膦试剂，在空气参与氧化的条件下，高效率地催化形成了酰胺键，并将此方法应用于固相合成中。

作者的设计理念源于三点：1）类尿素催化剂可以模拟酶中通过双氢键作用用来稳定四面体中间体的氧阴离子。2）在生物的多肽合成中，羧酸通常被激活为硫代酯与氨基反应。3）先前Mukaiyama等人的研究表明，硫酯可以由二硫化物、羧酸以及三价膦试剂反应得到。因此作者最初是设想了一种含有尿素结构的含硫催化剂（图1a），通过形成硫酯键活化羧基，进而形成肽键（图1b）。

图1. 作者的设计理念

作者首先是设计出了分子1，让其催化氨基酸硫酯分子与氨基的反应，并且将其与2/3/4分子进行了对比（图2），证明了尿素结构（稳定氧离子）、二甲胺（碱协助脱氢）、以及硫酯的交换（保证催化为分子内），都对反应的催化起到了至关重要的作用。但是当他们直接使用含二硫键的分子1催化苯甲酸和苄胺反应时，却发现反应20分钟后产率只有9%，4h后产率却还只是65%。作者考虑将S换成Se，认为硒酯键更为活泼而且硒醇更容易被氧化得到双硒化合物。实验结果表明，反应在20分钟后得到了远高于S的36%的产率。

图2.分子1催化氨基酸硫酯分子与氨基的反应以及2/3/4的结构

在基本确定了硒醇分子的大致结构后，基于加快硒醇氧化还原反应速率的考虑，作者使用偶联剂将两分子硒醇合并到一个大分子中，缩短了两个Se原子间的距离，结果也表明确实加快了反应速率（图3），在这个过程中作者也将烷基取代基更改为酰胺集团，增加了Se负离子的离去性，也方便于合成。

图3. 不同含双硒键分子的催化对比（1-Se参考图2结构）

在之前一系列的实验中，作者发现由于三价膦试剂自身会被氧化消耗，催化反应的转化率总是不能达到百分之百。在更换了众多的膦试剂后发现其他任何的膦试剂甚至没有当前的正丁基膦试剂催化效率高，原因在于在降低膦试剂的还原性的同时，也会降低其亲核活性，因此其催化整个反应的效率也会大大降低。作者最终未能给出一个完美的解决办法，目前可以采取加过量（3 eq），或者分三批加入0.5当量的方法。在溶剂的筛选上，乙腈和DMF等偶极溶剂会得到较好的产率，而乙腈的产率高于DMF，作者猜想是由于DMF负电性的氧会争抢尿素结构的双氢键。

通过动力学实验和推导，作者得出了催化反应可能的机理（图4）。作者使用8a催化剂，以及先前提到的三丁基膦的加样方法，制备了多种由不同氨基酸形成的肽键，均得到了较高的产率。最终作者也使用此方法用于多肽固相合成得到了相应的五肽（图5）。

图4. 催化反应可能的机理

图5. 多肽固相合成

综上所述，作者报道了一种催化多肽合成的含双硒键的有机催化剂，作者通过使用此分子以及稍过量的烷基膦试剂，在空气参与氧化的条件下，高效率地催化形成了酰胺键，并且已经将此方法应用到了固相多肽合成中。

Link: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b07742