使用交叉偶联反应制备季碳中心已被确定为有机合成中的关键挑战。使用叔烷基有机金属亲核试剂的交叉偶联反应是实现高度拥挤的季碳中心直接可靠的方法。叔烷基硼化合物由于其高化学稳定性和广泛的可用性而成为特别的有机金属试剂（图1A）。然而，使用叔烷基硼的交叉偶联仍处于起步阶段，特别是叔烷基硼与烷基亲电试剂之间的C(sp3)–C(sp3)交叉偶联。过渡金属催化的障碍是位阻亲核试剂的缓慢转金属化和原位生成的烷基金属络合物的β-氢消除。烷基硼在适当碱的存在下通过形成硼酸盐物种而充当烷基阴离子。但是，使用硼酸类物质的交叉偶联方法尚不完善（图1A）。例如，Aggarwal课题组证明了使用有机锂试剂作为碱，三取代的烯丙基硼酸酯和活化的烷基亲电试剂之间的SE2'型C(sp3)–C(sp3)交叉偶联（图1B）。Morken课题组发现由1,1-二硼烷基烷烃和醇盐碱衍生的硼酸盐络合物可以通过烷基卤化物进行脱硼化C(sp3)–C(sp3)交叉偶联（图1C）。另一方面，使用叔烷基硼酸酯种类的过程尚未应用于C(sp3)–C(sp3)交叉偶联。基于此，HirohisaOhmiya教授课题组报道了使用苄基有机硼酸酯的烷基或芳基亲电试剂的叔烷基化交叉偶联（图1D）。该反应包括在醇盐碱的存在下由有机硼酸酯生成叔烷基阴离子，然后在温和且无过渡金属的条件下进行取代反应。
图 1
通过条件优化，作者发现叔二甲基硼酸酯1a（0.3 mmol）和4氯四氢吡喃2a（0.2 mmol）与化学计量的KOtBu（0.3 mmol）反应在二氧六环（1 mL）中发生100°C下生成交叉偶联产物3aa，分离产率为87％（图2）。在交叉偶联反应中，使用其他基于碱金属的叔丁氧化物碱NaOtBu和LiOtBu分别导致中等和无产品收率；大位阻的KHMDS效果较差；较小的醇盐碱KOMe会稍微降低产品收率。随着金属离子半径的增加，反应效率趋于增加（Li+ <Na+ <K+）。PhLi显示出中等反应性。此外，还评估了烷基亲电试剂离去基团的作用，与仲烷基氟化物的反应导致底物的回收；仲烷基溴化物和碘化物产生痕量的所需烷基化产物，以及烯烃作为E2消除产物；甲苯磺酸烷基酯进行了所需的烷基化反应，但甲磺酸烷基酯未得到产物。
图 2
底物扩展中首先研究了烷基硼酸酯的范围（图3）。甲基，乙烯基，苄基和烯丙基有很好的适应性（3ba–ea）。大位阻的取代基如异丙基或环己基的硼酸苄酯参与反应以构建高度拥挤的季碳中心（3fa，3ga）。尽管产物收率低（3ha），但SiMe2Ph可以耐受。与非苄基硼酸酯的反应导致没有产物形成（3ia）。因此，该方案的适用性似乎仅限于硼酸苄酯，结果表明该反应将通过有机硼酸酯形成苄基阴离子而进行。仲硼酸苄酯大大降低了反应效率（3ja）。在反应（3ka）中，允许苯基转化为其他芳族环，例如1-萘基。在硼酸苄酯的芳环对位的甲氧基取代基导致低产率（3la）。噻吩产率中等（3ma）。其次，烷基氯的范围也进行了考察（图3）。无环烷基氯是合适的底物（3ab）。该方法适用于各种环状烷基氯。因此，可以将4、5、6、7和8元脂族环用作偶联底物（3ac-3af）。哌啶衍生物和缩醛取代的环己基氯（3ag，3ah）也可适用。糖衍生物可以被叔烷基化，而三个苄基醚部分保持不变（3ai）。当在卤化碳旁边具有立体异构中心的底物，由于空间特性，获得了烷基转移产物3bj。伯烷基氯是有效的偶联底物（3ak，3al）而仲烷基氯未得到产物。
图 3
为了了解叔烷基硼酸酯和醇盐碱的硼酸盐中间体如何与烷基氯反应，进行了一些机理实验（图4）。首先，当使用对映体富集的手性叔烷基硼酸酯(R)-1a作为底物时，观察到了产品中手性的完全丧失（图4A）。随后，研究了通过Schlosser碱处理异丙基苯1b-H生成的苄基钾试剂和烷基氯2a的反应，结果与图3中所示的1b和2a的反应相当（图4B）。此外，NMR光谱研究支持通过醇盐介导的脱硼基途径形成苄基碳负离子。这些实验结果表明在与2a反应之前，存在显着的C–B键断裂。尽管烷基氯的还原电位很高，但也可以考虑涉及从叔烷基硼酸酯到烷基氯的单电子转移然后自由基-自由基偶联的反应途径。为了获得更多的机理信息，进行了与2o的顺式/反式混合物的反应，该反应用于典型的自由基钟实验中（图4C）。结果，通过回收底物2o的反式异构体获得反烷基化产物3bo。该结果支持了这样的想法，即反应将通过SN2型机理与烷基氯进行。
图 4
受到上述结果的支持，作者将注意力转向了芳基亲电试剂的C(sp3)–C(sp2)交叉偶联。叔苄基硼酸酯的高亲核性对于SNAr型交叉偶联是有效的。该方法适用于具有CN，OMe和F离去基团的芳基亲电体的C(sp3)–C(sp2)交叉偶联。具体来说，叔烷基硼酸酯1a（0.2 mmol）与4-氰基吡啶（4a）（0.1 mmol）在120℃下与化学计量量的KOtBu（0.2 mmol）在二氧六环（0.5 mL）中发生C(sp3)–C(sp2)交叉偶联，以96%的产率产生交叉偶联产物5aa。在最佳反应条件下进行底物考察（图5）。2-氰基吡啶也可耐受，但是3-氰基吡啶没有产生任何产品。硼取代的腈是可以的（5ad）。尽管产物收率较低（5ae-5ag），但具有tBu，CF3或OMe取代基的芳基腈也参与了反应。重要的是，这种与简单的苄腈的反应以高收率（5ah）得到了相应的产物。用叔烷基硼酸酯中的甲基，烯丙基或环己基取代基取代丁基也可提供高收率的产物（5bi，5ea和5ga）。2-氰基噻吩，2-氰基呋喃和2-嘧啶腈不参与该反应。此外，检查了其他离去基团的芳基亲电试剂的反应（图5）。当1a与4-或2-甲氧基吡啶反应时，观察到C-OMe键断裂（5aa和5ab）。4-或2-氰基甲氧基苯与叔烷基硼酸酯（5aj和5ak）反应。发现氰基甲氧基苯具有不同的官能团，取决于取代基的位置，它们可以被活化。这种选择性取决于共轭效应，静电吸引和感应效应。该反应也适用于氟苯衍生物（图5）。简单的氟苯参与了该反应（5ah）。当具有氰基或苯基的底物进行反应时，以良好的产率获得相应的产物（5aj和5al）。
图 5
考虑到芳基醚或芳基氟化物是有效的，与芳基亲电试剂的反应将通过离子SNAr机理进行。但是，与芳基腈的反应收率低，并且检测到少量的源自叔苄基硼酸酯的均偶联产物。因此，芳基腈的反应路径会被自由基SNAr机理所污染，该机理涉及从叔苄基硼酸酯进行单电子转移。
综上所述，在叔丁基硼酸酯的作用下，用无过渡金属的交叉偶联反应来构建季碳中心。该方法允许使用烷基或芳基亲电试剂。因此，这一转变扩大了有机硼酸酯叔烷基化交叉偶联的范围。该反应包括在醇盐存在下由有机硼酸酯生成叔烷基阴离子，然后进行取代反应。
Transition-Metal-Free Cross-Coupling Using Tertiary Benzylic Organoboronates.
Mitsutaka Takeda, Kazunori Nagao, and Hirohisa Ohmiya.
Angew. Chem. Int. Ed.， 10.1002/anie.202010251.
