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Angew:铁催化亚磺酰胺的制备

含硫分子存在广泛于药物分子、农业化学品、材料及香精中。硫原子具有许多不同的氧化态,在有机合成中具有广泛的应用。因此,构建含硫分子是一类重要的研究课题。在药物化学研究中,经常可以看到磺酰胺、磺酰亚胺、亚磺酰亚胺等结构片段,而且这类片段往往具有独特的生物活性。然而,关于亚磺酰胺的研究却较少。在目前仅有的研究中,亚磺酰胺常常被当做酰胺的生物电子等排体或过渡态类似物。另外,在一项抗病毒药物的研究中,将结构中的羧酸替换为亚磺酰胺可以增加药物的活性。这些例子均说明了亚磺酰胺在药物化学中具有巨大的应用潜力。此外,在自然界中也能见到这类片段。最近有报道称在细菌氨酰基tRNA合成酶抑制剂合成中也需要合成亚磺酰胺的中间体。在生物体系中,亚磺酰胺参与了生物体代谢过程,也可以增加细胞的氧化应激。然而,这类结构的反应性并没有得到详细的研究,可能是由于合成这类结构比较困难。


亚磺酰胺具有一个手性硫原子,构象稳定,在不对称合成中是一类重要的工具。例如,Ellman课题组发展的叔丁烷亚磺酰胺辅基,在学术研究及工业生产中均得到了广泛应用。另外,其他课题组也报道了这类结构在自由基偶联反应中的应用。因此,发展新型实用的方法来合成这类结构很有必要。目前,合成亚磺酰胺常常需要苛刻的反应条件及多步反应过程,而且原料来源也并不广泛。通过硫醇来制备亚磺酰胺的研究仍处于研究初期(Scheme 1)。在早期报道中,采用NH2Cl可以实现硫醇到亚磺酰胺的转化,但收率较低。Sudarikov课题组报道了液态胺与NCS参与的相似过程。Trost课题组也报道了由硫醇多步合成亚磺酰胺的复杂过程。迄今为止,由硫醇合成亚磺酰胺的过程仍旧存在反应路径长、反应条件苛刻、底物范围受限等问题。此外,目前的方法只能合成保护的亚磺酰胺,去保护过程不可避免。


最近,Fe参与的酶催化过程启发化学们发展了许多均相Fe催化的氧化及胺化反应,如Fe催化的烯烃胺官能团化反应、芳香C-H胺化反应、杂原子胺化反应。最近,德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi课题组报道了Fe催化的硫醇向亚磺酰胺的转化。反应采用羟胺衍生物PivONH3OTf作为反应的氧化剂及胺化试剂,反应条件温和,底物适用性广泛。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202011138)。


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.



首先,作者采用4-甲基苯硫酚作为模板底物进行条件优化(Table 1)。通过对金属盐、配体、溶剂等反应条件的优化,作者确定了反应的最优条件为:PivONH3OTf为胺化试剂及氧化剂、FeCl2为金属催化剂、L1为配体,甲醇/二氯甲烷为混合溶剂,底物于室温下反应16小时,最终可以95%的收率得到目标产物。


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


确定最优反应条件后,作者对反应的底物范围进行了考察(Scheme 2,3a,3b)。芳香及烷基硫醇均可以有效参与反应,在芳香硫醇底物中,位阻性质及电性性质对于反应性并没有影响。杂环分子,如喹啉、吡啶也能很好地兼容。在烷基硫醇底物中,一级、二级及三级硫醇均能很好地参与反应。反应具有良好的官能团耐受性,胺、酰胺、氰基、双键、三键等基团均不会影响反应进行。另外作者发现,采用手性配体并不能实现反应的手性控制。



(来源:Angew. Chem. Int. Ed.



(来源:Angew. Chem. Int. Ed.



(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者通过氘代实验、气相色谱检测等方式,确定反应中甲醇是氧原子的来源,同时还通过气相色谱检测到了二甲醚的存在(Scheme 4)。因此,作者推测出了反应的机理,如图Scheme 5所示。


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


小结:Bill Morandi课题组发展了一种实用的方法来合成亚磺酰胺,该方法底物来源广泛、条件温和且底物适用性广泛。其中,羟胺衍生物PivONH3OTf不仅作为反应的氧化剂,还可以作为氨基来源。



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