今天为大家带来的是一篇近期发表在JACS上的文献。该工作研究了酰胺键反式/顺式异构体比率对肽催化剂立体选择性的影响。文章作者是来自苏黎世联邦理工学院的Helma Wennemers教授。
在过去的二十年中，多肽已成为用于不同不对称转化的通用催化剂，其具有高度立体选择性、反应性以及化学和区域选择性，能够实现分子量相当的其他合成催化剂难以实现的功能。然而，多肽构象的自由度较大，使得结构和催化特征之间的相关性研究变得困难。Xaa-Pro键是许多催化活性肽中常见的结构元素，可以采用反式和顺式酰胺构象（scheme 1所示），这种反式/顺式催化特性不同。然而，关于顺式和反式异构体对活性肽的催化性能影响研究甚少。Wennemers设想控制Xaa-Pro键的顺式/反式比，从而优化类肽催化剂的催化性能。
Scheme 1. (a) Trans/Cis Equilibrium of Xaa-Pro Amide Bonds; (b) Pro-Pro-Xaa-Type Catalysts
对于长而复杂的多肽，以及当催化活性肽中存在一个以上的Xaa-Pro键时，很难确定酰胺键反式/顺式构象比对催化性能的影响。Pro-Pro-Xaa结构属于最短的含Pro的类肽催化剂（scheme 1b）。这类三肽可以有效催化共轭加成反应，具有高收率、低用量，显着的化学选择性、立体选择性和反应性。例如，H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 (A) and H-D-Pro-Pro-Asn-NH2（B）是醛和β-硝基烯烃以及马来酰亚胺进行立体选择加成反应的有效催化剂。反应机理如下所示，首先生成烯胺中间体I，随后与硝基烯烃形成C-C键，这步是速率和对映体选择的决定性步骤。因此，作者利用Pro-Pro-Xaa型催化剂，催化醛与β-硝基烯烃的共轭加成反应作为模型反应，研究了反式/顺式构象比对催化剂反应性和立体选择性的影响。通过改变Pro-Pro-Xaa型催化剂中间残基的环大小以及改变催化反应溶剂，调控酰胺反式/顺式构象比，结果表明，多肽催化剂酰胺键的顺式/反式构象比与催化产物的对映体和非对映体选择性相关。该研究对于改进多肽催化剂的反应性和立体选择性或者开发新型催化剂具有重要借鉴意义。
Scheme 2. (a) Catalytic Cycle of Conjugate Addition Reactions of Aldehydes to Nitroolefins Catalyzed by H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 (A); (b) Trans and Cis Isomers of Enamine I
作者首先探究了H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 (A)中间残基的环大小对酰胺键反式/顺式构象比例和立体选择性的影响。制备了带有Aze和Pip的A的四元和六元环类似物，H-D-Pro-Aze-Glu-NH2（A4）和H-D-Pro-Pip-Glu-NH2（A6）。通过NOE二维核磁检测三肽催化剂中酰胺键反式/顺式构象比例（Kt/c），对比上述三种晶体数据，溶液核磁数据显示三肽与晶体结构中构象转角一致，除了酰胺键构象外，其他部分结构相似，将其用于催化后，催化差异仅与酰胺键顺反异构相关。三种三肽催化醛与β-硝基烯烃的共轭加成反应均具有高的转化率，随环状侧基增大，三肽中酰胺键反式构象比例增大，产物ee值越大，产物的立体选择性越高（如下表所示）。
Table 1. Conjugate Addition Reaction of Butanal to (E)-Nitrostyrene Catalyzed by Peptides A4, A, and A6
作者随后探究了溶剂对于酰胺键顺反异构和催化产物对映体选择性的影响。在每种溶剂中都观察到了肽催化剂反式构象异构体的量与催化产物对映异构体和非对映异构体选择性之间的线性关系（scheme 3）。如scheme 3a所示，不同的溶剂中，催化剂中反式/顺式构象异构体比例越高，对映选择性就越高。除MeOH和DMF外，非对映选择性也观察到相同趋势。在CHCl3 / MeOH =9：1，THF，dioxane和MeCN中，酰胺反式构象体的数量按A4（Aze）<A（Pro）<A6（Pip）的顺序增加，而在MeOH中，顺序变为A6（Pip）<A4（Aze）<A（Pro），在DMF中，转变为A4（Aze）<A6（Pip）<A（Pro）。不同溶剂中，反式/顺式比率不同趋势是多种因素（例如n→π*相互作用，偶极矩和溶剂化）共同影响的结果。同样值得注意的是，反式/顺式比例的较小差异可转化为对映选择性的显着差异。例如，在MeCN中，反式/顺式比为24：1和57：1的差异导致对映选择性的差异为60％和92％ee。研究表明，叔酰胺的反式/顺式比是催化剂对映体和非对映体选择性的关键因素，相比于顺式构象，反式构象异构体是更具立体选择性的催化剂。
Scheme 3. Correlation between the Amount of Trans Conformer of Peptides A4, A, and A6 with Their (a) Enantioselectivity and (b) Diastereoselectivity as Examined in Different Solvents
接下来，作者探讨了反式/顺式构象比与肽催化剂立体选择性之间的普适性关系，改变催化底物，使用醛与马来酰亚胺的加成反应作为试验依据。三肽H-D-Pro-Pro-Asn-NH2（B）是这种反应的有效催化剂。制备了H-D-Pro-Pip-Asn-NH2（B6），并将该类似物的性质与B的性质进行了比较。由于催化剂B在CHCl3 / iPrOH =1：1中观察到最高的立体选择性，因此使用CDCl3 / CD3OH =1：1混合溶剂通过核磁确定反式/顺式比。B相比于B6具有更高的反式/顺式比（Kt / c = 10和8）。基于反式/顺式构象异构体比例，预期六元环类似物B6与母体化合物B相比，对映选择性低，实验结果支持了这一猜测（Table 2）。
Table 2. Conjugate Addition Reaction of Aldehydes to Maleimide in the Presence of H-D-Pro-Pro-Asn-NH2 (B) and H-D-Pro-Pip-Asn-NH2 (B6)
H-D-Pro-Pip-Glu-NH2（A6）相比于A，在CHCl3 / MeOH =9：1混合溶剂中具有更高的反式/顺式比，在丁醛与（E）-硝基苯乙烯的共轭加成反应中的具有更高的不对称催化效果。接下来，作者进一步拓宽底物范围，选择反应活性低的底物，探索其与母体催化剂A相比的催化性能。与A和其他基于仲胺的有机催化剂相比，三肽衍生物A6的存在下，所有反应均获得了相应的产物，并且具有更高的对映体选择性（如Table 3所示）。通过原位IR检测反应进程，A6具有更高的反应活性，20分钟即可达到50%的转化率，而A需要38分钟（scheme 4）。并且基于仲胺催化剂体系，通常需要5-30 mol％的高催化剂负载量，一定程度上限制了实际应用。当硝基烯烃过量时，需要0.1 mol％负载量的母体肽催化剂A。而仅需0.05 mol％的肽A6，即可以95％的产率获得非对映异构体比率为60：1 (syn/anti)，对映体选择性为99％ee的γ-硝基醛3a。（scheme 5）。
Table 3. Comparison of Peptides A and A6 as Catalysts in Conjugate Addition Reactions of Challenging Substrates
Scheme 4. Conjugate Addition Reaction of Butanal to (E)-Nitrostyrene Catalyzed by A (Blue) and A6 (Green) Monitored by IR Spectroscopy (1 mol % Catalyst, CHCl3/iPrOH 9:1 at 20 °C)
Scheme 5. Gram-Scale Synthesis of 3a Using 0.05 mol % of H-D-Pro-Pip-Glu-NH2 (A6)
总结：
作者研究发现：叔酰胺键的反式/顺式比率对H-Pro-Pro-Xaa-NH2型肽催化反应的立体化学结果具有显着影响。在一系列不同的质子和非质子溶剂中，三肽催化剂的反/顺酰胺键比与对映体和非对映体选择性之间存在直接关系。H-D-Pro-Pip-Glu-NH2的研究展示了优化肽催化剂优势构象的价值，H-D-Pro-Pip-Glu-NH2是一种比Pro类似物具有更高反式构象比例的催化剂。由于Xaa-Pro是活性肽催化中常见位点，因此通过掺入脯氨酸类似物改变环大小，或改变溶剂来控制反式/顺式酰胺比率，对于改进多肽催化剂的反应性和立体选择性或者开发新型催化剂具有重要借鉴意义。
文字|关晓燕
审核|徐茜
参考文献：
J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15356 – 15362
https://doi.org/10.1021/jacs.7b06194
