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张万斌课题组Angew：手性苯酞前药合成新方法-手性双环咪唑催化的酰化动态动力学拆分反应
▲第一作者： 周牧星;通讯作者：张万斌       
通讯单位：上海交通大学化学化工学院             
论文DOI：10.1002/anie.202012445.            

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研究者将自主开发的手性双环咪唑催化剂应用于苯酞衍生物的酰化动态动力学拆分之中，以高达99%的对映选择性和几乎定量的收率合成手性产物。该方法可用于高效合成上市羧酸类药物的手性前药，以改良母体药物的药学性质。

背景介绍


苯酞衍生物作为载体被广泛应用于他洛柳酯（Talosalate）、他尼氟酯（Talniflumate）、他美辛（Talmetacin）和酞氨西林（Talampicillin）等前药的开发。然而至今为止，该类药物分子的单一手性构建研究并未得到应有的重视，目前仅有通过分子间半缩醛化/分子内酯化方法合成手性苯酞酯前药的报道，但仍存在底物适用范围局限和催化剂合成繁琐等问题。因此开发新的手性苯酞衍生物的高效合成方法具有重要意义。

研究出发点


以动态动力学拆分的方法合成手性苯酞衍生物的关键在于催化剂：首先，催化剂必须拥有足够高的催化效率，才能忽略底反应的干扰；其次，催化剂必须拥有足够的手性控制能力，才能获得理想的选择性。研究者此前开发了一类原料易得、合成简单的手性双环咪唑有机小分子催化剂，并将其成功应用于不对称碳酰化和不对称磷酰化等反应中，取得了良好的催化效果。如利用含有氨基甲酸酯和大位阻金刚烷取代基的手性双环咪唑催化剂成功实现了首例抗新冠病毒药物瑞德西韦的高效不对称催化合成。因此研究者尝试将此类化合物应用于苯酞衍生物的动态动力学拆分反应之中，希望能够取得良好的催化效果。

图文解析


具体工作中，研究者首先对此前开发的一系列催化剂进行筛选，结果表明具有咪唑并吡咯烷结构的催化剂DPI可以取得更好的手性控制，其中具有环己基取代的Cy-DPI具有最佳的催化效果。反应体系中的碱对反应具有一定的影响，其中四甲基哌啶在反应体系中最为兼容。降低温度，改变反应体系浓度可以进一步提高反应的对映选择性。考虑到过高的催化效率会导致原料的两个构型无法迅速相互转化，当底物优势构型被反应完毕后，劣势构型也被反应，产物的ee值降低。研究者采用连续进样的方法分批添加酰化试剂，使酯化产物的ee值提高到96%，而转化率依然可以维持在99%不变。如图1所示，底物拓展研究表明该反应体系对底物苯环上的取代基有很好的兼容性，无论在苯环的什么位置，具有给电子或吸电子取代基的底物均能以良好的反应收率和对映选择性被转化为相应产物。值得惊喜的是，当以双键替代模板底物的苯环骨架时，该催化体系依然适用。接着，研究者将开发的催化体系应用于合成上市药物妥抚癫、吲哚美辛和萘普生的手性苯酞酯前药，均可以获得令人满意的反应产率和立体选择性。

▲图1. 底物拓展和前药合成

作者接着对反应机理进行了研究。在此前的研究中，Sp2-N型叔胺催化剂促进的不对称酰化反应一般被认为通过亲核路易斯碱机理进行。研究者尝试利用此机理进行计算分析，然而理论计算得到的产物构型与实验结果恰恰相反。研究者转而通过布朗斯特碱机理进行理论计算解释反应机理，得到的产物构型及对映选择性与实验相符。进一步对关键中间体的分析表明，CH-π相互作用在反应中起到重要的立体控制作用（图3）。

▲图2. 反应机理研究
总结与展望


张万斌教授团队利用课题组自主开发的手性双环咪唑有机小分子催化剂成功实现了3-羟基苯酞衍生物的酰化动态动力学拆分反应，获得了优良的反应产率和对映选择性（最高99% ee）。该研究为苯酞酯类前药的手性合成提供了有效的新方法，机理计算为该类催化剂及相关反应研究提供了有价值的新信息，为相关催化剂和反应的进一步开发提供了新的依据。

参考文献


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研之成理



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