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有机光氧化还原催化剂促进的芳烃碳氢键的直接18F化

正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomograph y, 简称PET)技术是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是,将某种物质,一般是生物生命代谢中必须的物质,如:生物活性小分子、葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸,标记上短寿命的放射性核素(如F18,碳11等) ,注入人体后,通过对于该物质在代谢中的聚集,来反映生命代谢活动的情况,从而达到诊断的目的。

最近各医院主要使用的物质是氟代脱氧葡萄糖,简称18FDG。其机制是,人体不同组织的代谢状态不同,在高代谢的恶性肿瘤组织中葡萄糖代谢旺盛,聚集较多,这些特点能通过图像反映出来,从而可对病变进行诊断和分析。-【百度百科】

因此,发展合成含有放射元素标记的生物活性分子的方法是亟待需要的。许多生物活性小分子中含有芳环或杂芳环骨架,因此直接转化芳环的C-H为C-F18是一个非常理想的方法。芳烃的直接F18化通常需要[F18]F2,气态的氟气对许多官能团敏感,而且摩尔活性(每摩尔产物的放射活性)较低。或者,使用亲电性的NFSI或SelectFluro试剂,但是该试剂也是从氟气合成到的,摩尔活性更低。此外,过渡金属催化芳烃C-F化得到了大量发展,但是使用计量的金属试剂需要医药工作者额外的工作量去分子残留的金属量而复杂计量控制过程。

近期,北卡罗莱纳教堂山的Nicewicz课题组和Li课题组合作,利用光氧化还原产生芳基阳离子自由基,在无金属条件下,对芳烃的碳氢键直接F18化,合成了一些含有F18标记的生物活性分子并进行动物实验(Science 2019, 364, 1170–1174)。



作者发现使用四氟硼酸根的吖啶盐作为催化剂时,氟离子会降低摩尔活性。因此作者改用吖啶高氯酸盐作为光敏剂。取代的苯环底物范围研究表明,卤素或拟卤素都能耐受,往往这些官能团并不耐受与过渡金属催化的反应中。因为4号位正电荷密度高且2号位有位阻,所以反应优先发生在4号位。计算表明反应的产率和阳离子自由基电子密度没有关系,因此推测位阻占主导地位。



他们合成方法的一个主要目标是从现成的生物活性分子中开发临床相关的PET示踪剂,而不需要先进行芳烃预功能化。作者合成一些非甾体抗炎药并用到老鼠肿瘤实验,证明化合物39是潜在的氨基酸型肿瘤检测探针。



F18放射标记方法是无创伤研究生物系统一个重要工具。希望该合成方法能应用到商业可得的药物分子或代谢分子F18化,从而作为诊断试剂或者目标探针去阐述代谢分子或药物分子的体内寿命。



来源:有机化学研究进展




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