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Aggarwal课题组JACS:环丁基硼酸酯的非对映选择性合成

有机硼酸酯是高度通用的合成中间体,因为它们可以转化为多种官能团,且通常具有完全的立体特异性。这些转化通常是通过向硼试剂中添加亲核试剂而引发,随后发生1,2迁移重排到相邻的亲电中心,离去一个离去基团(Scheme 1A)。从经典的Matteson反应到Aggarwal的锂化-硼化反应,该反应已在合成中得到广泛应用。1,2-重排到sp2-C也可以被合适的亲电试剂引发,例如Zweifel烯烃化反应(J. Am. Chem. Soc196789, 3652)以及Morken发展的通过亲电钯物种引发的共轭偶联反应(Science2016, 351, 70);AggarwalStuder分别发现,可以通过α-硼基自由基的氧化来诱导1,2-重排而不需要使用离去基团(Science2017355, 936J. Am. Chem. Soc2017139, 5736)。基于此,最近英国布里斯托大学V.  K. Aggarwal教授通过1,2-重排诱导的环扩张合成了一系列具有高非对映选择性的环丁基硼酸酯,相关成果发表在JACS上。

作者设想乙烯基环丙基硼酸酯配合物I与亲电试剂反应将在环丙基环II上生成一个α碳正离子,这将触发环的扩张,并伴有1,2-迁移,生成环丁基硼酸酯产物1Scheme 1Bpathway A)。尽管已知与I相关的烯丙基硼酸酯络合物会与亲电子试剂反应而失去硼酸酯基团(J. Am. Chem. Soc. 2017139, 15324),但作者认为,该途径(B)将因相应的环丙烷产物2的环应变增加而受阻(J. Am. Chem. Soc. 1997119, 5930)。因此,环丙基对于环扩张的1, 2-迁移是必不可少的,而且它的存在还有助于稳定碳正离子而有利于所需的途径A,并由于环应变的增加而不利于不需要的途径B。该方法能生成三个新键、两个立体生成中心和一个四元环,具有合成多样性的潜力。此外,它还提供了1, 2-取代的环丁烷1的合成途径,这些化合物不仅在天然产物中很常见(Scheme 1C),而且在医药领域的应用日益广泛。

首先,作者的初步研究着眼于合成乙烯基环丙基硼酸酯4。最近,Harris报告了偕二(硼基)环丙烷3的合成(Scheme 2A)。脱质子后,与B2pin2反应得到中间体硼酸酯络合物,其经1,2-迁移得到3。随后与芳基卤化物发生交叉偶联得到芳基环丙基硼酸酯。因此,作者设想是否可以使用乙烯基硼酸酯代替B2pin2来直接从环丙基溴获得乙烯基环丙基硼酸酯4。优化后,该反应成功地以较高收率得到了所需的产物4

Scheme 2. Preparation of Vinylcyclopropyl Boronic Esters

在合成了乙烯基环丙基硼酸酯4之后,作者开始了对1,2-重排诱导的环扩张、反应的研究。通过将苯基锂添加到乙烯基环丙基硼酸酯4a中原位生成硼酸酯配合物IV。将Eschenmoser’s salt5)添加到硼酸酯络合物IV中,以单一非对映异构体的形式(table 1entry 1)、47%的收率获得所需的环丁基硼酸酯1a,以及痕量的烯丙基化产物2a。通过X射线分析明确地确定了1a的结构。增加Eschenmoser’s salt5)的含量可将1a的收率提高到75%(table 1entry 2)。对溶剂进行筛选表明(表1,条目2-6)中,DMF是最佳溶剂。该反应在克级规模上也能以大于6g的规模得到单一非对映异构体的产物1a,产率为91%。

确定了最佳反应条件后,作者首先考察了有机锂的范围(Scheme 3A)。一系列具有不同空间位阻和电子性质的芳基锂效果均很好(1a-1h)。值得注意的是,带有溴代产物1f也能以80%的产率得到。使用简单的乙烯基锂和取代的烯基锂也能得到相应的目标产物(1i1j);伯烷基锂和仲烷基锂在反应中均表现良好的兼容性(1k-1m)。值得注意的是,甲基通常是一个较弱的迁移基团,甚至被用作非迁移基团,它也能以较好的收率和选择性得到了环丁烷1k,证明了途径A优于途径B的重要性(Scheme 1B)。包括环丙基和环丁基在内的环烷基锂也是可行的底物(1n1o)。尝试使用更容易获得的格氏试剂,例如苯基溴化镁,则不能反应。根据Morken的报道(J. Am. Chem. Soc.2017139, 3153),通过添加LiCl可以促进Grignard试剂形成硼酸盐络合物,增加Grignard试剂的反应性。

在加入硼酸酯4a之前先在苯基溴化镁中加入LiCl,然后再加入Eschenmoser’s salt5),以极好的收率(91%)和基本完全的选择性形成环丁烷1a。其他商业可得的格氏试剂,如苄基和烷基格氏试剂也可提供1p1qScheme 3B)。

接下来,作者考察了更多种类的亲电试剂(方案3C)。结果表明,吡咯烷和哌啶衍生的亚胺盐效果很好,提供了更广泛的医学上相关的环丁烷1r1s。该反应也能扩展到其他类型的亲电试剂,包括tropyliumBF41,3- benzodithiolyliumBF4,也能提供相应的目标产物(1t1u)。此外,也可以使用苯甲醛二甲基乙缩醛,在TESOTf存在下,则生成苯乙烯基取代的1v。产生新的碳-杂原子键的亲电试剂也可用于反应中,从而能够形成C-S键、C-F键(1w1x)。特别地,简单的质子(HBF4)也能以较高的产率和选择性给出了所需的扩环产物1y

作者也对乙烯基环丙基硼酸酯4Scheme 3D)的范围进行了考察,发现γ-取代的乙烯基环丙基硼酸酯(包括烷基、环烷基和苯基)有效地参与反应,从而提供具有三个连续立体中心的高度复杂的环丁烷(1z-1ae)。明显地,螺-[5,3]癸烷1af也可以由硼酸酯4i高效合成,从而形成三个连续的立体中心,其中两个为季碳中心。令人惊讶地,β-取代的硼酸酯4h给出了烯丙基化产物2b而不是扩环产物,通过使用贫电子的芳基锂3,5-(CF3)2C6H3-Li也不能成功,只能得到相同的烯丙基化产物2b

 

作者也使用这种方法合成了棉铃象鼻虫性吸引信息素 (±)-grandisolScheme 4),首先从乙烯基环丙基硼酸酯4b开始,添加甲基锂,并使相应的硼酸酯络合物与Eschenmoser’s salt5)反应,得到环丁烷1ag,粗产品继续进行Zweifel烯基化得到中间体6,然后进行硼氢化-氧化得到醇7,无需纯化直接在120°C下用mCPBA氧化然后发生Cope消除,即可以101dr得到(±)-grandisol

最后,作者进行DFT计算以深入了解环扩张反应。选择质子化作为提供环丁烷1y的模型反应(Scheme 5A)。DFT计算表明该反应是通过硼酸酯配合物V的乙烯基部分质子化生成的碳正离子中间体A进行的。非经典碳正离子的正电荷通过与C1-C2键的σ电子进行超共轭稳定化。实际上,σ键几乎完美对齐以稳定碳正离子(HC3-C2-C1 = 92°);尝试使C-B键对齐以稳定碳正离子导致产生更高的能级,并释放回中间体A,这表明弯曲的环丙基键甚至比C-Bate)键更能稳定碳正离子。从A中,一个反1,2迁移(ΔGΔ= 1.0 kcal / mol)产生所需的产物1y,如所观察到的,该产物在热力学和动力学上优于烯丙基化产物2c(ΔG= 5.6 kcal / mol)。烯丙基化途径的较高能量部分是由于C-B键与碳正离子排列不当引起的。为了考虑观察到的非对映选择性,考虑了中间体的不同构型(A-D),所有这些都具有相似的能量(Scheme 5B)。在C2-C3旋转时获得的中间体B,将通过类似的反12迁移而产生顺式异构体1y'。但是,在这种情况下,相应的TS的能量(ΔG= 2.2 kcal / mol)比导致反式异构体1yTS(相对能量差ΔΔG= 1.2 kcal / mol)高,足以达到> 90%在−78°C时的立体选择性。最后,中间体CD(从BA进行C2-B旋转时正式获得)进行同向迁移,并且具有更高的势垒(分别为ΔG= 7.96.4 kcal / mol)。该机制解释了在取代的乙烯基硼酸酯中观察到的高非对映选择性(Scheme 3d),其中加成和迁移伴随着基团的反排列(Scheme 5C)。

总之,Aggarwal教授课题组已经开发出一种新的策略,可以通过亲电试剂激活的乙烯基环丙基硼酸酯络合物的扩环来诱导1,2-重排。该方法能够在高度非对映选择性的过程中模块化合成1,2取代的环丁基硼酸酯,包括具有连续季中心的螺环和具有三个连续立体中心的环丁烷。该反应显示出较宽的底物范围,并被用于短的立体选择性合成(±)-grandisol

 

DOI10.1021/jacs.0c00813


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