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杂环的锂化反应在有机合成中的应用

有机锂化合物在杂环金属化作用中是应用最广泛的,其一,它本身可以作为亲核试剂,其二,它还可以用于制备其他的金属试剂[1]。有机锂试剂通常通过烷基锂促进的卤素-锂交换,或者是用烷基锂或锂酰胺在杂环原子最具酸性和稳定性的位置直接去质子作用。本文简单介绍了一些芳香杂环化合物的锂化反应。


1.芳香五元环
用正丁基锂的溴-锂交换制备的N-硅醚保护的2位吡咯锂已经用于全合成海洋生物碱(+)和(-)Dragmacidin F中对手性Weinreb酰胺的加成反应[2]。用正丁基锂/四甲基乙二胺(TMEDA)制备的N-甲基2位的吡咯锂用于手性内酰胺的开环反应。通过溴/锂交换制备的N-三异丙基硅-3-吡咯锂,用Dogaminergic的全合成[3]。N-取代的吲哚在2位的直接锂化用作亲核试剂对酮的加成,以及硝化反应和碘化反应。溴锂交换得到3位锂化反应形成相应的吲哚锂,它可以对亚胺或者六羰基铬加成。


在C-3有卤素时,用LDA直接在呋喃环的2位锂化是为了避免卤素-锂交换反应[4]。另外,四溴呋喃1用溴锂交换得到四-(2-呋喃)甲烷的四锂化反应的锂盐2,它与DMF反应生成四甲酰基衍生物3(Scheme 1)[5]。而且,2,5-二锂呋喃也可以得到,它被用于对羰基的双加成来合成母核被修饰的卟啉。

用烷基锂直接去质子化得到的呋喃环的2位锂化被用于烷基化反应,羰基的加成和内酯的开环。苯并呋喃的2位锂化对醌的加成用于紫檀素的合成。在C-3 有取代的呋喃环显示对2位的金属化有邻位导向的性质。3-芳基和苯乙烯基呋喃在C-2的区域选择性锂化,可能富π电子云密度通过空间的呋喃阴离子的稳定化[6]。这种邻位导向的金属化也可以运用到N-Boc保护的3-氨基呋喃4,在去质子作用后形成中间体5(Scheme2),这个基团在相应的2位呋喃锂起到了稳定的作用,与叔丁基异氰酸酯亲电试剂反应生成呋喃甲酰胺6[7]

用烷基锂溴或碘/锂交换得到的3-呋喃锂用于对羰基或二氧化碳的加成。3-碘-2硅氧基呋喃7通过3位锂化得到中间态8,它与苯甲醛亲电试剂反应在温和水解后生成4-羟基乙酰乙酸内酯9[8]

2位噻吩锂化,与2位呋喃的制备类似,最几年也经常被用作亲核试剂,作为许多硼和锡试剂的起始原料用于制备具有有趣光电性质的噻吩衍生物。利用2-噻吩锂的溴化反应用在制备低聚噻吩,2-噻吩锂也被用于甲酰化反应。硫也可以作为亲电试剂,用于制备二硫噻吩。2-噻吩锂10与硫反应,形成的噻吩锂盐与α-溴甲基丙烯酸形成硫醚11,在加热情况下它可以转化为二氢噻吩并噻喃12[9]

通常卤素-锂交换形成3-噻吩锂用于对9-噻吨酮的羰基的加成来合成修饰的低聚噻吩,对醛加成来合成糖皮质激素受体的配体,与硫粉形成硫醇盐来合成具有蓝色发光性质的噻吩衍生物。手性噻吩噁唑啉13锂化形成3-噻吩锂盐14,甲酰化以后生成噻吩甲醛15,它是合成手性不对称催化剂的前体(Scheme 5)[10]

N-甲基吡唑和其他的N-烷基的类似物,在动力学条件下用烷基锂试剂如正丁基锂在甲基上发生锂化反应,然而,在热力学控制的条件下在5位发生锂化反应[11]。N-取代的咪唑与烷基锂反应倾向于在C-2发生锂化反应形成卡宾体可以用作大位阻的碱,2-锂-1-甲基咪唑与手性的酰胺锂反应可以对环氧环己烷立体选择性去质子反应。然而,2-咪唑锂通常被当作亲核试剂对醛酮和异氰酸酯的加成。苯并咪唑也可以用LDA在C-2发生锂化反应,与酯发生酰化反应。2-咪唑锂也可以用N-甲基咪唑16与锂粉在催化量的电子载体如异戊二烯作用下制备而来,锂化的中间体17用于对羰基或亚胺的加成如苯亚甲基苯胺形成相应的2-取代咪唑18(Scheme 6)[12]

当在N-取代的咪唑在C-2被占据时,烷基锂促进的金属化反应发生在C-5 位。通常,在C-2的金属化占据可以由容易除去的三烷基硅基团来形成,形成的5-锂化的咪唑可以用作亲核试剂对醛的加成[13],或者内酯的开环[14]


异噁唑不能用烷基锂在C-5去质子锂化,形成的阴离子裂分成2-氰基烯醇化物或烯胺酮,这取决于烷基锂和环上的取代基。当5位被占据时,这个环的锂化是有可能的,3,5-二取代异噁唑19与正丁基锂反应形成4-异噁唑锂20,它对氨基丙烯酸酯21进行Michael加成形成三取代的异噁唑22,用于AMPA 受体的激动剂(Scheme 7)[15]

噁唑和苯并噁唑在2位很容易被锂化形成锂盐23,虽然形成的阴离子通过α-消除/开环与2-异氰基乙烯醇锂24形成平衡,根据核磁判断后者是主要形式[16]。与这种平衡的阴离子反应取决于亲电试剂,如乙酰氯,形成相应的异氰25。5-溴-2-苯基噁唑,通过初始的4位LDA锂化然后Halogen dance形成5位锂化后与亲电试剂进一步反应[17]

异噻唑锂化进一步与亲电试剂反应已经被广泛研究。2-噻唑锂的衍生物可以用作亲核试剂对醛加成,噻唑部分经常被当作一个甲酰化阴离子。这种杂环的锂也被用作对苄氧基乙基肟。另外,2-苯并噻唑锂最近被用作对fuconolatone的加成和精氨酸衍生的Weinreb酰胺[18]。如果噻唑的2位被占据,则锂化反应直接发生在5位,正丁基锂产生的5-噻唑锂与氰基反应生成5-噻唑酮。从LDA促进的4-噻唑锂通过Halogen dance可以得到在C-5有溴的2-噻唑胺的5位噻唑锂化反应。C-2有取代的噻唑的4位锂化反应通常可以通过卤素-锂交换反应得到。4-溴噻唑26与叔丁基锂反应产生4-噻唑锂27。这个中间体可以用DMF 甲酰化得到噻唑甲醛28,它是全合成海绵生理活性物质(±)-mycothiazole 的中间体[19]

2.芳香的六元环
吡啶,和其他缺电子的六元杂环一样,通过酰胺锂来代替烷基锂来去质子化来避免对芳香杂环的加成。正丁基锂和二乙基乙氧基锂(LiDMAE)的混合试剂能够增强烷基锂的碱性和亲核性,它显示出了“超级碱”,能够在吡啶的C-2 去质子化反应,这种锂的混合试剂在4-甲基吡啶,3,4-二甲基吡啶和4-吡咯吡啶中的应用已经被报道[20]。一种新的“超级碱”三甲基硅甲基锂(TMSCH2Li)和LiDMAE的混合试剂已经被报道了,它可以用于带有氯和氟吡啶的C-2的锂化反应。然而,烷基锂促进的溴-锂交换是吡啶C-2锂化最常用的方法。用正丁基锂和2-溴吡啶反应得到的2-吡啶锂可以对酮,氰基和酰胺的加成。其他取代的2-吡啶锂可以用类似的方法获得,可以用于对醛、Weinreb酰胺,DMF和酰氯的加成。2-吡啶锂30可以用2-溴吡啶29通过常规的方法制备,它与特戊酰氯反应生成酮31[21]。这种酮是合成手性的用于对映选择性的Aldol反应的2,2’-联吡啶氧化物的中间体。


通过碘-锂交换生成2-吡啶锂用于甲酰化反应也已经被报道。另外,卤素-锂交换的反应也可以用于喹啉衍生物的2-金属化反应。2-吡啶和2-喹啉锂试剂如化合物33分子内关环生成相应的吲哚酮类化合物34(Scheme 11)[22]

3-吡啶锂试剂(通过卤素-锂交换得到)可以运用到溴吡啶的碘化反应,三苯基乙醛的加成(合成手性吡啶催化剂),或者共轭二烯醛的加成(用于全合成激酶抑制剂pyridovericin)。正丁基锂的溴-锂交换也被运用于合成3,5-二锂吡啶,它被用于芳香醛的加成。有趣的是,叔丁基锂对3-溴吡啶的金属化具有选择性,底物的加成顺序和金属化试剂对于C-3 的溴-锂交换的锂化反应是至关重要的。用LDA作为锂化试剂得到的3-吡啶锂近来应用于2-氟吡啶的3-碘化反应来合成类肽抑制剂的中间体,2-氯-4-氰基吡啶的碘化反应用于全合成Louisianin A[23]。4-取代-2-氯吡啶35的3位锂化反应从3-吡啶锂36(Scheme 12)通过LiCl的消除生成吡啶炔37,它可以被呋
喃捕获形成相应的加成产物38[24]

3-溴吡啶用LiTMP的定向邻位金属化反应(DoM)生成,它被用于酰胺的分子内关环,在远处有羧酸酯的吡啶和喹啉的金属化反应用来合成杂环的苯醌。同样的锂化试剂LiTMP也被用于合成邻位取代的氰基吡啶。LiTMP促进的4-氰基吡啶39的金属化反应生成中间态锂盐40,它在3位与亲电试剂反应如四溴化碳,生成相应的溴化物41(Scheme 13)[25]

最近报道由3-吡啶叔丁基甲酰胺与正丁基锂通过定向邻位金属化反应产生的不同的4-吡啶锂盐,经过一个碘化反应制备6-氮杂-L-色氨酸[26]和在制备吡啶并嘧啶酮过程中的4-烷氧羰基化[27]。3-溴吡啶来在金属化试剂LDA作用下产生相应的溴化4-吡啶锂试剂,再与丙烯醛进行加成反应制备尼古丁类似物[28]。Scheme 14描述了通过一锅法制备合成上非常有用的4-吡啶锂盐类化合物。3-吡啶羧酸42与正丁基锂反应得到相应的羧基阴离子化合物43,进一步与LiTMP锂化产生邻位锂化的有机锂化合物44,随后与丙酮反应得到锂盐45,经酸处理后转化成一个内酯化合物。最后的碱性条件下的N-甲基化得到了生物碱吡啶酮cerpegin 46[29]。2 -溴- 3 -氟喹啉在C - 4的定向邻位金属锂化制备相应的喹啉酸[30],而4, 6-二取代二氢吡啶并吡嗪是通过相应的醛经由通过起始醛与TMEDA及正丁基锂混合后得到的a-氨基醇盐的直接金属锂化来制备[31]

在研究3,5-二氯吡啶使用正丁基锂和LiTMP进行4位金属锂化时,用红外光谱监测这两个对比反应,发现两个锂衍生物的结构相似。然而,用正丁基锂产生的这一系列金属锂化化合物重水交换完全,而使用LiTMP时,只有部分发生重水交换[32]。溴锂交换,例如2, 4 - 二溴喹啉与正丁基锂反应产生了相应的4-锂盐化合物,很好的应用于碘化反应和随后的钯催化交叉偶联[33]


最近报道了吡啶-2-吡嗪的吡啶环作为邻位定位基团的金属化反应的例子[34],如2-吡啶吡嗪47与LiTMP锂化产生的吡嗪锂盐中间体48,与亲电试剂如茴香醛反应,只得到相应的茴香醇49 (Scheme 15)。

通常来说,吡啶锂盐是由卤-锂交换或是直接去质子化产生并不重要,重要的是锂盐中间体的稳定性。因此,当邻位有两个强缺电子基团如三氟甲基或氯及溴取代时,5-吡啶锂盐化合物也是相当稳定的,可以通过正丁基锂直接金属锂化得到[35]。另一个例子是嘧啶环的直接金属化,如在合成一个水溶性拓扑异构酶I 抑制剂14-喜树碱时,4-碘嘧啶50在LiTMP作用下锂化得到5-嘧啶锂盐51,然后再甲酰化得到相应的醛52(Scheme16)[36]。这个锂试剂也被用于定向邻位金属化制备5-锂-2,4-二叔丁氧基嘧啶,这是合成嘧啶核苷中一个非常有用的杂环锂试剂[37]。然而,也有很多没有邻位稳定基团制备5-嘧啶锂盐的例子,例如叔丁基锂促进的溴-锂交换制备5-溴-2-[(三甲基硅)乙炔]-嘧啶,尽管该反应需要在-100oC下进行[38]。近来,有报道通过溴-锂交换产生的4-嘧啶锂盐与一个手性内酯进行加成反应制备(–)-7-epicylindrospermopsin, 一种淡水藻氰菌的毒性代谢物 [39]

3.非芳香性杂环
通过叔丁基锂在较低温度下进行亚砜锂交换反应,随后与不同的亲电试剂反应得到非稳定的N-茴香基氮丙啶锂试剂[40]。锡锂交换后来也被用来制备氮丙啶锂盐,其中一个应用是3-羧基吲哚发生一个内部Michael加成反应制备含氮丙啶的抗肿瘤试剂[41]。当一个直接去质子化反应需要有α-稳定基团存在时,三氟甲基被认为是适当的。因此,对甲苯磺酰基和N-茴香保护的光学活性三氟甲基氮丙啶锂在低温下(-102oC)使用烷基锂盐进行锂化,产生氮丙啶阴离子作为α-氨基-α-三氟甲基化合物的合成前体[42]。但最近,N-磺酰保护末端氮丙啶的直接区域与立体选择性去质子化反应已经实现,如在氮丙啶53用LiTMP锂化产生氮丙啶锂54,再与特戊醛反应生成单一手性异构体55 (Scheme17)[43]

通过相应的氮丙啶C-3用仲丁基锂/TMEDA去质子化得到2-亚甲基氮丙啶阴离子,然后再与亲电试剂反应生成相应的取代的亚甲基氮丙啶[44]。当起始氮丙啶的氮原子上含有一个(S)-α-甲基苄基时,反应的过程可以产生非对映立体选择性[45],氮丙啶56去质子化得到氮丙啶锂盐57,与亲电试剂如烯丙基溴反应,得到完全非对映异构化的化合物58(Scheme18)[44]。当邻位的碳原子被一个噁唑啉基团占据时,氮丙啶使用仲丁基锂直接金属锂化反应可以顺利的进行,该取代基的络和作用,同样对后来与亲电试剂的反应产生影响[46]。此外,形成氮丙啶硼烷复合物有利于α-金属化和立体选择性的控制[47],得到相应光学纯的化合物[48]

最近,稳定的环氧乙烷锂试剂的合成与应用有很多报道[49],例如金属锂化的芳香基环氧乙烷的综合应用,从环氧乙烷锂盐与α,β-不饱和菲舍尔卡宾络合物的不对称合成制备环丙烷[50],另一个例子是噁唑环用作定位和固定锂化立体选择性基团,如在氮丙啶锂试剂例子中用到的(见上文)。最近报道后一方法应用的实例,是对映体纯噁唑烷取代的芳基环氧化物59的非对映选择性锂化反应,生成有机锂试剂60(Scheme 19)[51]。该手性的环氧乙烷锂试剂与亚硝酸化合物如化合物61发生反应,得到1,6 二氧-4,7 -二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物62,随后经过一系列反应后可转变为γ-氨基酸衍生物或γ-丁内酯衍生物。

N-叔丁氧羰基吡咯烷在化学计算量的(-)-金雀花碱存在下,使用仲丁基锂可实现不对称α-去质子,这一发现标志着手性有机锂化学有了一个至关重要的发展[52,53]。这一发现使合成一系列高对映选择性的2-取代吡咯烷,以及足够光学纯度的5-取代咪唑成为可能[54],虽然仅有一种对映体富集形式。最近应用由此产生的(R) N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷锂盐-(-)-金雀花碱复合物63的例子是三氟化硼辅助的环氧乙烷开环生成相应的醇64(Scheme 20)[55]。然而,最近有报道一个新的类金雀花碱的二胺,即绝对构型完全相反的有机锂化合物,作为一个(+)-金雀花碱的替代物[56],也被应用到哌啶的锂化反应中[57]。这个二胺已被用在(-)-红藻氨酸的全合成中[58]。此不对称去质子的合理化应用,揭示了金雀花碱的A-环对于实现对映选择性起关键作用[59],这些实验性的和计算的研究拓宽了类金雀花碱二胺的应用[60]

通常,当在不对称去质子化-亲电捕捉中,使用化学计量(-)-金雀花碱时,可取得很高的对映选择性;当使用少于化学计量(-)-金雀花碱时,对映选择性下降。然而,它已被发现,当使用不足化学计量的(-)-金雀花碱,或前面提到的(+)-金雀花碱替代物,以及一个不足化学计量的手性二胺时,可用配位体交换的方法提高选择性[61]


在N-叔丁氧羰吡咯烷不对称去质子化中,手性有机锂化合物在猝灭前温度上升到-40oC以上,对映体的比例减少。动力学研究,包括不稳定的(氮烷基),螯合的(氮-甲氧基)和偶极稳定和螯合的(N-Boc)吡咯烷锂化反应显示,在0oC时,对映异构化能的范围是19-22 千卡/摩尔[62]。这种有机锂进行消旋的能力,促进了外消旋的N-叔丁氧羰-2-吡咯烷锂(由锡,锂交换生成)在手性二胺配体存在下的动态热力学研究。对映选择性是由于较少的非对映异构体复合物与亲电试剂快速反应而产生[63]。对2-吡咯烷锂反应的认识还包括利用核磁共振波谱,对结构聚集研究和动态溶剂化效应研究[64]。4,5-二氢呋喃-2 锂65是由2,3-二氢呋喃和叔丁基锂反应得到的[65],它可以用于烷基化反应。中间体65与碘代物66反应得到化合物67(Scheme 21)[66],相同的有机锂也用于2-噁唑烷酮的开环[67]


最近很多制备合成上用途广的外消旋的N-保护-2-吡咯烷锂盐和哌啶盐的例子,如在羽扇豆生物碱(±)-金雀花碱的合成中用到N-Boc-bispidine锂化[68],或是通过与正丁基锂选择性的锂化N-叔丁氧羰基-2-苯基哌啶和吡咯烷等。例如,中间68(Scheme 22),与亲电试剂如对映异构纯的溴代物69反应生成的2,2-二取代哌啶70为一对非对应异构混合物,其中一个作为一种口服有效的NK1受体抑制剂[69]。此外,也有用相应的N-取代异喹啉与烷基锂盐反应[70]或用1-烷氧基-取代的喹啉经用金属锂与催化量的萘进行还原消除反应[71]]制备(1,2,3,4–四氢异喹啉-1-基)锂试剂作为亲核试剂的例子。

由N-叔丁氧羰基保护的1,3-噁嗪烷71与仲丁基锂金属锂化得到的锂化杂环化合物72,再用三甲基氯化硅猝灭得到硅化衍生物73(Scheme 23)是合成生物碱(±)-pancratine 的中间体[72]。最后,2-锂-1, 3-二噻烷是众所周知的锂化杂环试剂,在有机合成中作为甲酰或酰基负离子的等价物[73],在过去几年中在合成用的应用经常被报道。

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