硫酰胺是常见的有机合成中间体。此外，硫酰胺被认为是酰胺的生物等排体，其对酶水解的抵抗力增强，许多文章已经描述了用硫酰胺基团取代酰胺后药物的生物活性得到改善。尽管已经开发了多种合成硫酰胺的方法，但是仍然没有一个既具有良好的官能团相容性又具有位点选择性的可靠方法。寡酰胺的O-S交换反应通常使用Lawesson试剂或P2S5完成，但是这类反应条件往往会得到寡硫酰胺与未反应酰胺的混合物（Scheme 1A）。Willgerodt-Kindler反应仅需要羰基化合物、胺和元素硫，但大多数这类反应仅在相对苛刻的条件下进行，并且底物范围会受到限制（Scheme 1B）。
因此，在温和的反应条件高效地合成硫酰胺对于有机化学家们来说是一项重大的挑战。近日，日本京都大学Yoshiji Takemoto课题组开发出一种使用α-酮酸和硫单质对胺进行硫酰化的合成方法，该反应温和且具有良好的化学选择性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c03256）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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受到先前关于α-酮酸、胺和叔丁基过氧化氢（TBHP）通过TBHP向亚胺中间体A亲核加成进而实现酰胺脱羧合成的启发，作者设想使用R-Sn-S-H型亲核硫化氧化剂代替TBHP可能会获得硫酰胺（Scheme 1C）。元素硫通常在环境条件下是稳定的，其活化往往需要苛刻的条件（高温下加入酸、碱或自由基引发剂）。为了有效地合成硫酰胺，作者在温和条件下使用强或弱亲核试剂，例如硫醇或膦活化了元素硫。此外，硫族元素之间的弱相互作用有望促进硫醇对元素硫的亲核活化。
最初，作者以α-酮酸1、苯乙胺2和单质硫（S8）为底物，并以四氢呋喃作为溶剂，对反应条件进行了探索（Table1）。作者筛选了亲核添加剂，发现吡啶、DMAP和PCy3在室温下并不能提高硫酰胺产物3的收率，而硫醇（半胱氨酸、硫酚和1-十二烷硫醇（nC12H25SH））的添加显著改善了反应。考虑到价格和气味，作者选择nC12H25SH作为最佳添加剂。实现表明，过量的nC12H25SH可能会导致S8碎片化，从而产生无反应活性的物种。作者筛选了溶剂，发现在DMF中可以高产率获得3，而底物在极性较小的溶剂甲苯和二氯甲烷中只能以较低的产率生成3。这应该是溶剂对单质硫的溶解度差异所导致的。作者还尝试了其他硫源，发现二烷基四硫化物4对硫酰化反应无效，但使用二芳基四硫化物5时产率为74％。这些结果表明，硫醇活化多硫化物的S-S键并攻击四硫化物的α-硫以提供具有反应活性的RSSSH物种。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳的反应条件下，作者研究了α-酮酸和胺类硫酰化反应的底物范围（Table 2）。具有直链或支链烷基取代的α-酮酸可以较高的产率生成目标产物硫酰胺6和7（Table 2A）。相反，衍生自苯甲酸的α-酮酸即使在加热时也只能以中等产率生成硫酰胺8和9。当草酰乙酸用作酰基源时，苯乙胺通过脱羧以70％的产率获得硫代乙酰化的10。该方法也适用于带有未保护羟基的底物，并以较高产率得到11。
作者还探索了胺类底物的范围。对于环己胺及其他仲环胺，反应以78-100％的产率提供硫酰胺12-14。此外，当伯胺带有一个叔胺、碘、氟或氯时可以高产率转化为硫酰胺15-18。尽管苯胺衍生物显示出较低的亲核活性，但对甲苯胺也以47％的产率生成了硫代苯胺19。作者还在优化的反应条件下测试了带有炔烃和烯烃基团的胺，其以47-81％的产率生成20-24。同时，20-24还含有未保护的羟基和羧基，后续可以通过偶联或取代反进行官能化。最后，抗抑郁药阿莫沙平以84％的收率生成了硫酰化衍生物25，这为通过硫酰化合成前药提供了新方法。
作者将各种氨基酸衍生物作为亲核试剂。即使在反应中这些氨基酸衍生物被原位中和为盐酸盐，在优化的条件下，苯丙氨酸、亮氨酸和丙氨酸的酯也能被硫酰化，以66-77％的产率生成26-28。较大的氨基酸，例如缬氨酸、叔亮氨酸和异亮氨骨架，也能以56-75％的产率生成29-31。其他氨基酸类衍生物也以中等以上产率生成相对应的硫酰胺32-40。随后，作者将这种方法应用于包含酰胺基团的硫酰胺类药物的合成41-44（Table 2B）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还利用该反应合成几种具有生物活性化合物来证明该反应的合成价值（Scheme 2A和2B）。羧酸45和苏氨酸衍生物46的脱羧硫酰化反应以71％的收率获得了硫酰胺47，其经后面两步处理可转化为噻唑啉49（Scheme 2A）。此外，使用这种硫酰化反应也可以完成具有抗癌特性的含硫酰胺基的赖氨酸化合物的合成52-54（Scheme 2B）。最后，作者证明与传统的O-S交换反应相比，这一脱羧硫酰化的合成优势（Scheme 2C）。1和55发生的脱羧硫酰化反应以64％的产率生成硫酰胺57，而使用Lawesson试剂进行O-S交换反应则产生了57-59（单或二硫酰胺）的混合物。这些结果强烈表明该脱羧硫酰化策略是一个具有良好选择性的将硫酰胺结构引入含有几个酰胺键分子中的“强大工具”。
小结：作者完实现该硫酰化的关键是在温和条件下通过硫醇有效活化了单质硫。该反应可耐受各种官能团，包括未保护的醇、酚、不饱和键以及羧酸。通过该方法可以将硫酰胺基团选择性引入生物活性化合物（包括肽和蛋白质）中，这将促进结构-活性关系和药物发现方面的研究。
