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分子内苯炔参与的[4+2]环加成反应

苯炔是有机化学中一种活性反应物种,其中代表苯炔开创性的工作是Wittig和Huisgen对苯基锂和氟苯生成联苯锂的合理解释。Roberts的14C跟踪实验研究了芳基卤化物胺化反应的重排。苯炔的另一个重要反应,即[4+2]环加成反应,在有机合成中得到了广泛的应用。此外,在芳香化合物的一些反应中发现了苯炔物种,如氯苯水解(图1a),其中苯酚和副产物I-III与苯炔的中间产物一致。通过理论计算发现,除了三个副反应途径外[4+2]环加成也可能是一个竞争途径(图1b)。目前为止,只有一例作为次要副产物的苯炔与酚类[4+2]环加成反应,并且主要路径是邻位碳加成(Org. Lett. 201618, 5596– 5599)。

图 1

结合前期的工作(Chem. Sci. 2019,10, 3840-3845),东京工业大学Ken Ohmori和Keisuke Suzuki在合成天然产物cavicularin的过程中,偶然发现了苯炔酚酸酯[4+2]环加成反应(图2)。最初的目的是通过分子内苯酚对位碳与苯炔加成,然后双烯酮-苯酚转移来构建二氢菲VI。令人惊讶的是1a(OTf, I)并没有得到预期的产物3,而是以优异的产率合成了环合产物2a

图 2

条件优化

通过用nBuLi(THF,-78 °C,10 min)处理,C-O,C-S,C-N系链的底物1b-1d都可以进行环加成,得到相应的环合产物2b-2d2d产率较低,可能由于氮对苯炔的竞争攻击(图3)。

图 3

此外,4(OTf, SiMe3)也可以做反应前体(图4)。考虑到底物1b-1d需要4-5步合成,作者开发了一种可切割系链溴代甲苯磺酰6a。用nBuLi(THF,-78°C)处理6a,分离并鉴定出两种产物为硅醚7a(23%)和二醇8a(26%),这两种产物是由正丁基阴离子切断7a的Si-O键形成的,如A所示(图5)。

图 4

图 5

通过优化(图6),当使用2.2当量nBuLi时,未生成7a,但生成55%的二醇8a,并且6a的回收率为18%,表明需要进一步增加nBuLi的用量。当使用3.5当量的nBuLi时,6a被完全消耗,以90%的产率产生8a。当使用2.2当量Ph3MgLi时,二醇9a的产率为95%。作者推断,原位生成的Ph2Mg具有足够的亲核性,足以裂解7a的Si-O键。

图 6

底物扩展

不同的取代基的芳基部分(MeO,F),不同取代的苯酚以及萘酚分别得到高产率的环合产物(图7)。二甲氧基取代的底物6d得到硅醚7b,由于空间位阻保留了硅氧键。此外,系链的长度会影响环合过程。当6i进行环加成以57%的产率得到醇106j的底物未检测到产物。

图 7

用Ph3MgLi处理6k6l后,环加成得到相应的乙烯基醚VIIIVIII’不稳定,经NH4Cl淬灭,以适中的产率分别得到酮12a12b,而用nBuLi(3.2当量,THF,0°C,10 min)在1 M HCl淬灭后,得到酮类13a(84%)和13b(91%)(图8)。

图 8

合成应用

对环合产物9a进行转化(图9):(1)四丁基氟化铵脱硅,定量得到二醇14。(2)硅烷基相当于一个羟基,用tBuOOH(DMF,50°C)处理,Tamao-Fleming氧化得到苯酚15。(3)14的桥联烯烃溴化,芳基转移重排得到苯并双环[3.2.1]辛二烯酮16

图 9

总结

作者开发了苯炔与酚酸酯的分子内环加成反应。各种系链可以适用该方法,其中可解离的Si-O系链显示出广泛的底物范围。

IntramolecularBenzyne–Phenolate [4+2] Cycloadditions. Hiroshi Takikawa, Arata Nishii, HiromuTakiguchi, Hirotoshi Yagishita, Masato Tanaka, Keiichi Hirano, MasanobuUchiyama, Ken Ohmori, Keisuke Suzuki. Angew. Chem. Int. Ed. 2020,DOI:10.1002/anie.202003131



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