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轴手性四邻取代联芳烃的对映选择性交叉偶联和棉酚的不对称合成

轴手性联芳基骨架存在于天然产物中,也是手性催化剂和配体的优先骨架结构(图1a)。该结构通常的合成方法是过渡金属催化的对映选择性交叉偶联。然而,该结构主要集中在空间上较少拥挤的三邻位取代的联芳基的合成上(图1b)。

与手性三邻位取代的联芳基结构相比,四邻位取代的联芳基具有手性天然产物和配体/催化剂的共同骨架。大多数报道的方法存在催化剂的反应活性低,对映体选择性不佳或底物范围有限。在不对称催化中非共价相互作用对对映选择性的重要性已得到充分研究和证明。在对映选择性Suzuki-Miyaura交叉偶联中,轴向合成手性三邻位取代联芳基的合成中也强调了弱相互作用的有益作用。通过使用手性单磷配体并利用两个偶联底物之间的次级相互作用(极性π)来合成轴向手性三邻位取代的联芳基萘是可以进行的。但是,不适用于合成轴向手性四邻位取代联苯。因此,需要开发新的手性催化剂和偶联方式,以在偶联过程中有效区分苯基底物中的两个邻位取代基。近日,中科院上海有机化学研究所汤文军研究员课题组通过合理设计具有氢键供体的新型手性单磷配体,建立了通用的Suzuki-Miyaura偶联合成轴向手性四邻位取代的联苯。配体和两个偶联底物之间的双重非共价相互作用促进手性从配体向联芳基产物的轴向手性的转化(图2)。同时,空间位阻单磷配体的使用保证了钯催化的交叉偶联的高反应性。

条件优化

作者选择了在偶联位点邻位带有烷氧基和甲酰基的底物(12)(图3)。第一,轴的邻位具有O和C取代基的轴向手性四邻位取代联芳基存在于天然产物和药物中。第二,甲酰基可以转化为其他官能团。第三,甲酰基可以在偶联过程中与其他部分进行非共价相互作用。作者对合成三邻位取代的联芳基的手性单磷配体中R1R3进行修饰,最终配体L6的Suzuki-Miyaura偶联反应以93%的产率和92%的ee得到了目标产物,并且证明了在L6中叔醇部分对于反应性和对映选择性都是很重要的。此外,配体L6是一种空气稳定且易于合成的新配体,命名为BaryPhos

底物扩展

(1)手性四邻位取代的联苯的合成(图4a)。吸电子基氟(4),硝基(5)和富含电子的底物在偶联反应中具有良好的耐受性(6-9)。芳基氯可以用作亲电子试剂,以提供相应的产物而不降低对映选择性。苯基取代的底物参与偶联反应并形成(S)-15,其绝对构型由其单晶证实。萘醌和咔唑的芳基溴化物也可提供相应的手性联芳基化合物。

(2)手性四邻位取代的苯基萘基底物合成(21-23)(图4b)。该方法兼容异喹啉(24)和吡啶(29),并且溴萘与相应三氟苯基硼酸钾之间的不对称偶联,以及取代溴苯与相应三氟萘基硼酸钾之间的不对称偶联都可以顺利进行。

(3)手性四邻位取代的联萘的合成(图4c)。合成了C2对称的(32、36、37、39)和非C2对称的(3438)BINOL衍生物。此外还适应具有氟磺酸盐(33),异喹啉(35)和苯并吡喃酮单元(41)的底物。

机理研究

作者制备了含(R,R)-L6的氧化加成Pd(II)配合物(42),发现除P-Pd配位外,BaryPhos中叔醇的O原子还与Pd中心配位,形成五元氧杂环 [Pd-O = 2.15 Å] (图5a)。通常空间大位阻的Suzuki-Miyaura交叉偶联通常需要高温或强碱,然而在Pd-L6催化体系下可以在温和的反应条件下进行,可能是L6中叔醇部分在偶联过程中充当内部碱。由于存在在Pd-O配位时,底物上的芳基被推到与Pd-O配位相反的位置。苯基部分的甲酰基朝向配体的环戊基。甲酰基的O原子与最近的环戊基部分的C(sp3)–H原子之间的弱共价相互作用,其O–H距离为2.59 Å。基于配合物42的X射线结构以及实验结果,提出了苯-苯基交叉偶联的立体化学模型(图5b)。该过程可能存在两个重要的非共价相互作用。一方面是在Ar1中的甲酰基的O原子与环戊基环的一个脂族H原子之间的弱O···H相互作用,将通过氢键相互作用引导Ar1的空间位置。另一方面,转金属化释放的L6中的羟基与附近的Ar2的甲酰基通过氢键相互作用指导Ar2的空间位置。最后经过有利过渡态进行还原消除得到(R)-3。

合成应用

43和二烯44发生Diels-Alder反应得到萘醌45。使用BF3·OEt2/Et3SiH区域选择性还原萘醌,乙酰化得到萘4646经苄基二溴化,N-甲基吗啉N-氧化物处理,乙酰基脱除得到47,再用TMB(3,4,5-三甲氧基苄基)保护47中的酚羟基,得到的48进行对映选择性交叉偶联,制得联萘化合物49,产率为62%,ee为83%。重结晶后获得手性(-)-49,并通过还原,Tf2O保护得到(-)-50。再经过钯催化剂与异丙基硼酸进行Suzuki-Miyaura偶联生成棉酚六甲醚(-)-51,脱甲基得到了阿朴棉酚(-)-52,其在Rieche甲酰化后转变为(-)-棉酚(图6)。

总结

本文发展了不对称Suzuki-Miyaura芳基-芳基交叉偶联,可方便地获得各种轴向手性四邻位取代的联芳基。手性单磷配体BaryPhos的设计和开发不仅解决了偶联中空间位阻的问题,而且还实现了底物之间非共价相互作用的催化模式。这种偶联方法也成功用于棉酚的对映选择性合成。

EnantioselectiveCross-Coupling for Axially Chiral Tetra-orthoSubstituted Biaryls and AsymmetricSynthesis of Gossypol. He Yang, Jiawei Sun, Wei Gu, and Wenjun Tang. J. Am.Chem. Soc. 2020DOI: 10.1021/jacs.0c02686




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