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Angew:通过可逆的芳基化实现镍催化分子间和分子内芳基硫醚的复分解反应

   芳基硫醚常见于天然产物、药物、材料、光引发剂和香料中。因此,C(sp2)-S键的转化已成为过渡金属催化中的重要研究领域。各种金属(如Pd、Cu和Cd)催化的交叉偶联反应的出现极大促进了C-S键形成的发展,并且可以用各种亲电前体构建复杂的芳基硫醚(Scheme 1a)。然而,针对C-S键的催化裂解研究相对较少(Scheme 1b)。最近,苏黎世联邦理工学院Bill Morandi课题组通过可逆的单键复分解过程实现了C-S键的形成和裂解转化(Scheme 1c)。但是,钯催化体系存在诸多局限性,如成本高不适合大量生产、底物范围有限、反应机理不明确等限制了其进一步开发。近日,Morandi课题组开发了一种镍催化的分子间和分子内硫醚的复分解反应(Scheme 1d),该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201910436)。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


首先,作者以Ni(COD)2为预催化剂,硫代苯甲醚和环己硫醇为模型底物进行了研究(Table 1)。作者通过筛选配体发现,当用1,2-双(二环己基膦基)乙烷(dcype)配体与Ni(COD)2(5%)组合时,可以95%的收率得到产物。


然后,作者考察了镍催化下硫代苯甲醚底物的适用范围。在标准条件下,电中性、富电子和缺电子的芳烃均可以高至优异的收率得到预期产物。含有邻位取代基的芳烃、杂环化合物、双环化合物如萘、喹啉和苯并噁唑以及烯基底物均是合适的反应底物。作者还将该反应用于一些含硫代苯甲醚的药物分子的结构改造,从而证明了其对含ArSR结构活性分子进行衍生化的潜力。此外,该反应用较低的催化剂负载量(0.5 mol%)可使较大规模的反应收率达到86%,表明更具可持续性的镍体系可以与钯体系具有同等的活性。


 

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


接下来,作者考察了与硫醇配偶体有关的底物范围(Table 2):易得的烷基硫醇如伯、仲和叔硫醇均可以>80%的收率得到复分解产物;含有烯烃的thiocitronellol、含有碱性胺的(S)-thioprolinol也可以良好的收率得到预期产物。此外,烷基硫醇底物还具有广泛的官能团耐受性,可以耐受如醚、腈、硫醚、酰胺、砜、四氢吡喃和氮杂环丁烷等基团。


 

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后,作者针对大环化进行了反应条件优化(Table 3)。通过关环硫键复分解反应可以68%的收率得到大环3ca,而Pd-SingaCycle A1催化体系(10%负载量)的收率不到20%。实验结果表明,大环化反应必需在高度稀释的条件下进行,钯催化剂的活性不足以催化复分解反应。苯酚和硫醇之间含有不同链长(如含15、16和18个CH2)的底物均可以中等收率得到相应的大环化合物。此外,3cb二聚化可以22%的分离收率得到罕见的40元大环,还可以44%的收率得到含16个CH2的产物3ce


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 


钯催化的交叉偶联一般通过Pd0/PdII途径进行,但由于NiI和NiIII具有更高的稳定性,镍催化可以不同的途径进行。Ni0→NiII的氧化加成虽然已有报道,但C-X(N、O、S)的还原消除通常按NiIII/NiI途径进行。作者通过计算分析和自由基捕获实验也提供了间接证据。然而,从NiII中直接观察到C-X还原消除的现象极为罕见。因此,作者进行了化学计量实验和潜在的有机金属中间体的分离研究。随后,作者合成了Ni(dcype)(COD)络合物,并用硫代苯甲醚1n和金刚烷硫醇2h作为模型底物考察了其对芳基硫醚的化学计量反应性。


接下来,作者评估了络合物4与硫代苯甲醚衍生物1n的反应(Scheme 2A)。在75 ℃反应2h后,作者通过31P{H} NMR观察到络合物5的形成,其结构通过单晶X射线衍射得到确证。接下来,作者通过络合物5与分离的金刚烷基硫醇锂盐之间的化学计量实验研究了推定的转金属化(Scheme 2B)。室温下,该反应非常缓慢;升温至90 ℃,转化率达到30%。随后,作者将络合物4与金刚烷基S-苯基氧化加成得到络合物6(50%),其31P{H}NMR与先前化合物的NMR一致(Scheme 2B)。这证实了转金属化步骤的可行性。此外,NiII络合物6的还原消除为关闭催化循环提供了更合理的途径(Scheme 2C)。在2当量COD存在下,络合物6才能进行还原消除;而该催化反应只需亚化学计量的COD。接下来,作者在标准反应条件下分别确认了络合物456的催化能力(Scheme 3A)。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


基于上述研究,作者提出了一种基于Ni0/NiII途径的可逆催化循环(Scheme 3B):首先,Ni催化剂与S-Ph键进行氧化加成形成5;随后,Ni-SMe与烷基S-Li发生转金属化生成6;最后,6经还原消除释放出产物。


结语:

Bill Morandi课题组开发了一种镍催化的芳基硫醚复分解反应,其可以高收率合成大环化合物,并具有广泛的官能团耐受性。此外,作者还通过深入的有机金属中间体分离研究支持了可逆的Ni0/NiII途径形成产物这一反应机理。



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