含有两个相邻立体中心的手性α-取代环己醇是手性助剂、配体、生物活性分子和天然产物的一类有价值的构建单元，使其成为有吸引力的合成目标。迄今为止，在制定获得这些结构的方法方面取得了很大进展。其中，外消旋α-取代环己酮的过渡金属催化动态动力学拆分（DKR）是原子效率最高的策略之一。然而，仍然存在一些主要问题，包括α-烷基环酮在DKR中的非对映选择性控制较低以及合成反式产物困难。手性化合物全立体异构体的立体发散合成具有重要意义，因为不同的立体异构体通常表现出不同甚至相反的药理活性。目前，α-取代环己醇仍然是一个尚未实现的目标。最近，河北工业大学姜艳军/刘运亭团队基于给定的合成靶点设计多酶级联系统，建立了一个三酶纳米反应器（TENR）用于α-取代环己醇的立体定向合成，其中两个相邻的手性中心的创建是由深黄酶（OYE）和醇脱氢酶（ADH）催化的不对称还原以及葡萄糖脱氢酶（GDH）催化的辅因子再生实现的。
图片来源：ACS Catal.
为了实现这一目标，作者首先确定了对映体互补的OYEs和ADHs，其中通过基于理性设计的定点突变获得了合成α-甲基环己烯酮的（S）-立体选择性OYEYqjM突变体。
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通过将三种酶固定在双亲性核-壳聚多巴胺包裹树枝状有机硅纳米粒子上，制备了具有高组成和空间控制的TENR。
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为了进一步提高级联催化性能，作者还设计了一个定制的限速酶微环境和与反应序列相匹配的酶的合理排列位置。
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此外，TENR显示出比自由多酶系统更高的稳定性、可重用性和辅因子回收效率。
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最后，通过制备含有立体选择性匹配的OYEs和ADHs的TENR，合成了所有理论上可能的3a和3b立体异构体，得到了相应的光学纯产物。
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参考文献：Design of De Novo Three-Enzyme Nanoreactors for Stereodivergent Synthesis of α‑Substituted Cyclohexanols
ACS Catal. 2022, 12, 7550−7558
原文作者：Pengqian Luan, Yongxing Li, Chen Huang, Lele Dong, Teng Ma, Jianqiao Liu, Jing Gao, Yunting Liu,* and Yanjun Jiang*
