第一作者：Yuanyuan Yang, Yingjie Yu

通讯作者：Xiaodong Zhang, Haihua Xiao, Zhiqiang Yu

通讯单位：Tianjin University, Southern Medical University

研究内容：

在肿瘤治疗中，利用可视化系统杀死肿瘤细胞是一种很有前景的策略，可以实现最小的副作用和高效率。在此，基于纳米载体金纳米簇（AuNCs）开发了一种治疗性纳米药物（AuNCs-Pt），它具有NIR-I/NIR-II成像和谷胱甘肽清除能力的双重功能。AuNCs-Pt在腹部深部致命的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）模型上具有NIR-II成像能力，因此有助于成为监测铂转运的一种有前景的工具。同时，AuNCs-Pt消耗细胞内谷胱甘肽以减少铂解毒，有效地最大限度地提高铂的化疗疗效。在本研究中，AuNCs-Pt被用于消除肝细胞癌HGSOC模型和患者来源的异种移植瘤模型的肿瘤负担，这表明其在临床可视化治疗和铂类药物致敏方面具有巨大潜力。

示意图：治疗性纳米药物（AuNCs Pt）示意图

作者开发了一种智能治疗性纳米医学(AuNCs-Pt)，具有同时执行NIR-II成像和GSH清除功能的优势。AuNCs-Pt的长发射波长允许深度穿透，使NIR-II肿瘤成像分辨率高，提高了铂在深部组织运输的可视化。

AuNCs-Pt通过降低肿瘤GSH水平有效地最大化了铂的疗效。值得注意的是，AuNCs-Pt在最致命的HGSOC模型和高保真的PDHC模型上抑制肿瘤生长。

图1：AuNCs消耗谷胱甘肽，从而使各种抗癌药物敏感。(A) AuNCs通过Au-S键与谷胱甘肽结合，导致谷胱甘肽耗竭。(B) 通过TGA测量AuNCs的谷胱甘肽消耗。(C) 不同浓度(2.5、5、10 μM)的AuNCs处理7404细胞的相对GSH比值。(D) 5 μM AuNCs对不同抗癌药物(CDDP、OxaPt、CarPt、Dox、ART、CTX)的增敏作用。(E) 细胞活力和(F) 凋亡率在CDDP处理后，有无AuNC预处理。(G) ICP-MS检测7404细胞中Pt-DNA加合物。

图2：AuNCs-Pt的表征。(A) AuNCs-Pt原理图。(B) AuNCs-Pt的UV-vis吸收光谱和NIR-II荧光光谱。(C) 动态光散射法测定的AuNCs-Pt的水动力尺寸。(D) AuNCs-Pt的HRTEM图像。(E) 重点关注区域(D)。(F) AuNCs-Pt的AFM图像。(G) AuNCs-Pt的HAADF-STEM图像和相应的Au、Pt、N、S、Cl的TEM元素映射。(H) 不同条件下铂从AuNCs-Pt中释放的药物分布。

图3：通过胞吞作用摄取AuNCs-Pt和消耗细胞内GSH使体外治疗效果最大化。(A) AuNCs-Pt快速清除GSH，增强药物疗效。(B) CLSM分别作用于A549和A549DDP细胞1、4和7小时，细胞内摄取5'-FAM-AuNCs-Pt。(C) AuNCs-Pt处理的7404细胞的GSH水平。(D) 建立用于药物筛选和评估的患者源性原代卵巢细胞模型(PDCC)。(E) CDDP、Pt(IV)、AuNCs-Pt对PDCC的体外抗癌活性检测。(F) CDDP、Pt(IV)和AuNCs-Pt (20 μM Pt)作用24 h后A549DDP细胞的细胞周期分布。(G) CDDP、Pt(IV)和AuNCs-Pt (20 μM Pt)处理A549DDP细胞24小时后的凋亡率。(h) Western blotting检测CDDP、Pt(IV)和AuNCs-Pt处理A549和A549DDP细胞24小时后的蛋白表达水平。(I) 半定量分析检测A549和A549DDP细胞中指示蛋白的表达水平。GADPH作为对照。

图4：在体内NIR-I和NIR-II成像和AuNCs-Pt对原位HGSOC模型(LUC⁺ OVCAR8)的治疗效果。(A) 建立原位HGSOC模型用于体内成像和治疗研究的示意图。(B) 在腹腔注射AuNCs-Pt后12小时，有代表性的体内NIR-I和NIR-II图像。(C) 体外图像和(D) 12小时时心脏(H)、肝脏(Li)、脾脏(S)、肺(Lu)、肾脏(K)和肿瘤(T)的体外信号强度。(E)注射12小时后H、Li、S、Lu、K和T中Pt的生物分布。(F)根据基线辐射通量的变化确定肿瘤负荷的时间进程。(G) HGSOC-bearing小鼠的存活率。(H)治疗期间裸鼠体重。

图5：AuNCs-Pt对PDHC皮下模型的治疗作用。(A) PDHC皮下模型建立示意图，用于体内治疗和GSH检测研究。(B) 肿瘤生长抑制曲线和(C) 治疗后小鼠体重。(D) 第8天小鼠肿瘤的图像和(E) 重量。(F) 静脉注射PBS和AuNCs-Pt后肿瘤GSH的相对比值(Pt:3.5 mg/kg)。(G) 组织学分析和免疫荧光。 

参考文献

Yuanyuan Yang, Yingjie Yu, Hao Chen, Xiangxi Meng, Wen Ma, Meng Yu, Ziyuan Li, Changhui Li, Haile Liu, Xiaodong Zhang, Haihua Xiao, and Zhiqiang Yu. Illuminating Platinum Transportation while Maximizing Therapeutic Efficacy by Gold Nanoclusters via Simultaneous Near-Infrared-I/II Imaging and Glutathione Scavenging. ACS Nano 2020, 14, 10, 13536–13547