磁性纳米材料已经被广泛用于生物医学的多个领域，如磁共振成像、磁热疗、药物载体、基因递送、生物检测、细胞标记和组织支架等。近期也有研究表明磁性纳米颗粒结合磁脉冲序列能够快速改善小鼠抑郁样症状。铁基磁性纳米材料在人体中具有更高的生物安全性。氧化铁纳米颗粒已被美国食品药品监督管理局批准进行临床应用。然而，铁基磁性纳米颗粒和生物体系的相互作用相当复杂，可能会干扰体内铁的正常生理代谢、降低细胞活性。这些潜在的细胞毒性呈剂量相关性，即高浓度的磁性纳米颗粒将会导致更严重的副作用。因此，为了最小化磁性纳米颗粒在体内造影和治疗的最低有效浓度，高结晶度、高磁性的纳米颗粒的制备是非常重要的。此外，单一磁性纳米颗粒可能无法满足各种不同的临床需求。例如，在药物运输中球形磁性纳米颗粒未必是最好的选择。因此，为了拓宽磁性纳米颗粒的适用范围，一方面通过改变颗粒本身的尺寸、形貌和组份等结构特征，调控磁学效应和类酶活性；另一方面通过诱导磁性纳米颗粒以特定取向和排布进行组装，催生出如方向依赖性产热、各向异性的力学属性、超声-磁共振双模造影等新功能。本文总结了上述适用于多种生物医学领域的高性能磁性纳米颗粒的制备方法、调控手段及其特殊效应。

1、高性能磁性纳米颗粒的制备：

共沉淀法是制备磁性氧化铁纳米材料的常用方法。和其他方法相比，共沉淀法具有生物安全性高、反应快速、宏量制备易于实现等优势。通过经典共沉淀法制备的Feraheme™已被美国食品药品监督管理局批准用于补铁剂。然而，该方法也存在尺寸均一性差、结晶度低、磁性弱等不足。这可能是由于以下两个主要因素：晶体成核和生长过程共存、反应体系的非均一性。为了解决上述问题，一些基于物理场的辅助策略被提出，如快速将铁盐溶液和氨水注入高温溶液、设计微流道反应器等。最近，本课题组在经典共沉淀法过程中施加交变磁场及外部水冷（图1），获得了更高性能的磁性氧化铁纳米颗粒，其磁化强度可达104 - 105 emu•g^-1 Fe。之后，该方法也被用于合成普鲁士蓝纳米颗粒。值得注意的是，上述基于物理场的辅助策略可以避免一些具有潜在毒性的分子或试剂的引入。

图1. 磁性氧化铁纳米颗粒的合成图。（a）一般共沉淀合成方法；（b）交变磁场辅助共沉淀法；（c）水冷-交变磁场辅助共沉淀法。

近几年，人工智能和理论计算发展迅速，这为磁性纳米材料的研究提供了更加强大的技术支持（图2）。在制备磁性氧化铁纳米颗粒的过程中，多种铁的氧化物、羟基氧化物、氢氧化物的晶相是共存的。为了快速识别出电镜图中纳米颗粒的晶相，深度学习被用于晶格间距和晶面夹角的计算中。此外，基于图像序列的目标追踪算法实现了快速评估磁性纳米颗粒的磁性。该方法也扩展到了测量被超顺磁氧化铁纳米颗粒标记的活间充质干细胞的磁矩上。量子化学、分子动力学模拟已经被广泛用于揭示磁性纳米颗粒合成机制的研究中。通过密度泛函理论计算，实现了铁氧化物表面的小分子吸附过程及表面电子转移过程的模拟。在更大尺度的分子动力学模拟中，可以观察到铁的氢氧化物、羟基氧化物等聚集体逐渐形成，并在部分区域产生了短程有序结构。这些结果表明，氧化铁的成核过程可能是非经典成核。

图2. 人工智能技术和材料学相结合，实现对磁性纳米材料的表征分析和理论计算。

2、磁性纳米颗粒的性能调控：

磁性纳米颗粒的性能主要取决于尺寸、形貌和组份。如何针对特定临床需求优化性能是很有价值的研究课题。磁性纳米颗粒尺寸的调节可以通过控制反应物浓度、pH值等来实现，从而调控磁性纳米颗粒的酶活性、磁热效应及磁共振成像效果。通过改变溶剂的摩尔比例，可以合成多种形貌的磁性纳米颗粒，例如球形、立方体、棒状、星形、盘状等。此外，在磁性纳米颗粒中掺杂一些其他金属离子可以明显影响其磁共振造影效果。

图3. 磁性纳米颗粒的多种调控方法及其主要效果。

磁性纳米材料的性质不仅取决于颗粒属性，也取决于其在磁性聚集体中的排布和取向。由于范德华力、静电相互作用以及自身的偶极性，磁性纳米颗粒会自发聚集形成团簇、链状、环状等结构，这可以提高磁共振T₂造影效果，改善体内长循环。外加磁场也被广泛用于磁性纳米颗粒的受控组装中。在静磁场或交变磁场下，磁性纳米颗粒会形成尺寸更大的有序结构。通过调节磁场入射角度可以控制其产热。基于界面诱导的磁性纳米颗粒组装可大致分为三类：固/液（气）界面诱导的组装、气/液界面诱导的组装、液/液界面诱导的组装。本研究组基于液/液界面诱导的组装研发了一系列磁性微气泡（内部为气体）和微容器（内部为溶液）。磁性微气泡不仅改善了超声造影效果，还实现了超声-磁共振的双模造影。而通过微容器受控释放L-精氨酸产生的原位NO气可以用于超声成像，同时还可以作为治疗的药物，实现诊疗一体化。

图4. 实现磁性纳米颗粒组装的多种诱导方式及磁聚集体在生物医学领域的特殊应用。

3、医用磁性纳米材料的特殊效应：

医用磁性纳米材料具有独特的磁学效应和类酶活性。磁性纳米颗粒能够改变水中质子的磁共振弛豫时间，从而可以作为磁共振成像造影剂。近几年，有研究报道，基于磁性纳米颗粒的聚集，实现了时间依赖的磁共振T₁-T₂联合造影。磁性纳米颗粒可通过外加磁场进行受控运动，基于此磁-力效应的磁导航技术已被广泛用于基因转染、生物分子磁分离、药物递送、快速动物造模等方面。磁性纳米颗粒还具有磁热效应。然而高温不仅能有效杀死肿瘤细胞，对周围正常组织同样带来副作用。为了减少磁热疗造成不利影响，限定磁性纳米颗粒的体内扩散和提高外加交变磁场的聚焦精度是两种有效的改进策略。此外，自从2007年Fe₃O₄的类酶活性被首次提出，后续多种磁性纳米颗粒的类酶活性都被相继发现。本研究组报道了磁性氧化铁纳米颗粒和普鲁士蓝纳米颗粒分别具有pH依赖的双酶活性和多酶活性，这对体内的活性氧具有双向调控作用（图5）。

图5. 磁性纳米颗粒的多酶活性对细胞内活性氧的双向调控。

东南大学生物与医学纳米技术研究组的主要科研方向是生物与医学纳米技术及其应用。目前，主要在以下若干方面开展研究：（1）医药纳米材料可控制备与标准研制；（2）纳米材料生物效应与安全性评价；（3）多模态分子影像与示踪技术及应用；（4）多功能靶向诊疗一体化技术及应用。

研究组网站链接：https://lbmd.seu.edu.cn/nano/main.htm

Ning Gu^*, Zuoheng Zhang & Yan Li. Adaptive iron-based magnetic nanomaterials of high performance for biomedical applications. Nano Research https://doi.org/10.1007/s12274-021-3546-1.