论文DOI：10.1038/s41467-021-22286-x幽门螺旋杆菌是一种革兰氏阴性、微需氧的螺旋杆状细菌，主要定植在人的胃部。它是多种胃部疾病（例如胃炎、胃溃疡和胃癌）的主要致病因素之一。据报道，全球大约50%的人口已经感染了幽门螺旋杆菌。三联疗法，作为临床治疗幽门螺旋杆菌的标准一线疗法，通常会包括一种质子泵抑制剂（奥美拉唑）和两种抗生素（阿莫西林，甲硝哒唑/克拉霉素）。然而，抗生素在胃部的滞留时间不足、胃酸对抗生素的降解以及耐药性细菌的不断出现使三联疗法的治疗效果不断降低。此外，大量服用抗生素会对肠道共生菌带来严重的副作用。纳米酶，是具有类酶活性的纳米材料。纳米酶的类过氧化物酶和类氧化酶活性能够模拟天然酶的功能从而催化高毒性活性氧（ROS）的产生。因此，纳米酶，作为新一代的抗菌试剂，已经被广泛的应用于抗菌领域。但是，大部分的纳米酶主要用于生理条件下的杀菌，例如伤口感染。对于特殊环境下细菌的治疗，例如胃部的幽门螺旋杆菌，很难实现有效的治疗。这主要是由于在胃部强酸性（pH 0.9-1.5）条件下，纳米酶不仅要能够抵抗胃酸的腐蚀具有很好的稳定性，而且还要具有很高的类酶活性，这是大部分的纳米酶所不能实现的。基于幽门螺旋杆菌临床治疗的需求以及纳米酶在细菌治疗领域所面临的问题，我们设计合成了一种新型的多功能石墨纳米酶（PtCo@G）。实验结果证明，合成的该石墨纳米酶具有pH响应的类氧化酶和类过氧化物酶的活性，并且在胃部酸性环境中仍具有很高的类氧化酶活性。利用石墨纳米酶的这一性质，实现了小鼠胃部幽门螺旋杆菌的选择性治疗，并且对正常组织和共生菌几乎无毒性。我们通过化学气相沉积法（CVD）一步合成了石墨纳米酶（PtCo@G）。实验结果证明PtCo@G能够抵抗胃酸的腐蚀，具有很好的稳定性（图1d和e）。另外，通过不同的酶作用底物以及在不同pH条件下对PtCo@G的类酶活性进行研究，表明PtCo@G具有pH响应的类酶活性，并且在强酸性的胃部环境中仍具有较高的类氧化酶活性（图1f-i）。▲图1. PtCo@G的基本表征及其在模拟胃液中的稳定性和类氧化酶活性
接下来对PtCo@G的体外抗菌活性进行研究。为了提高PtCo@G的抗菌效果，我们合成了细菌靶向分子（CPB），并通过疏水相互作用修饰在PtCo@G的表面，实验结果证明修饰了CPB的PtCo@G对细菌具有很好的靶向能力（图2a-d）。并通过各种表征手段证明了体外PtCo@G@CPB对幽门螺旋杆菌具有很好的抗菌活性，并且对肠道共生菌（大肠杆菌和乳酸杆菌）几乎不具有杀菌效果（图2e-l）。为了进一步研究PtCo@G@CPB在体内对幽门螺旋杆菌的治疗效果，我们建立了幽门螺旋杆菌侵染的小鼠模型。通过PtCo@G的磁共振成像（MRI）性能对PtCo@G@CPB在小鼠胃部的滞留时间进行表征（图3b 和c）。接下来，我们以三联疗法作为对照，研究了PtCo@G@CPB对胃部幽门螺旋杆菌的治疗效果。实验结果证明PtCo@G@CPB在体内对幽门螺旋杆菌也具有很好的治疗效果（图d和e）。同时，我们通过定量实时PCR技术研究了PtCo@G@CPB对肠道共生菌的影响，实验结果证明PtCo@G@CPB对肠道共生菌几乎不具有毒性（图3g和h）。以上是对文章数据的简单介绍，详细的支持数据和实验描述请参考原文。▲图3. 体内PtCo@G@CPB对幽门螺旋杆菌的治疗效果
我们合成的pH响应的石墨纳米酶（PtCo@G）能够抵抗极端环境的腐蚀，仍具有很好的类氧化酶活性，并且对胃部的幽门螺旋杆菌具有很好的治疗效果，同时对正常组织和肠道共生菌几乎不具有毒性，有望解决幽门螺旋杆菌临床治疗过程中所存在的问题。另外，该研究工作为纳米酶在特殊环境中的治疗也提供了新的研究思路。
